Novel pain treatment strategy-Identification of novel analgesic peptide produced by cancer cells and elucidation of analgesic mechanism

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16H05234
• Research Institution: Hiroshima Bunka Gakuen University
• Principal Investigator: 森田 克也 広島文化学園大学, 看護学部, 教授 (10116684)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 本山 直世 広島大学, 医歯薬保健学研究院(歯), 助教 (70509661) ; 北山 友也 武庫川女子大学, 薬学部, 講師 (60363082) ; 尾野 雅哉 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (00270900) ; 土肥 敏博 広島文化学園大学, 看護学部, 教授 (00034182)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 疼痛 / がん性疼痛 / 難治性疼痛 / がん細胞培養上清 / 新規内因性鎮痛物質

Outline of Annual Research Achievements

がん細胞自身が鎮痛因子を産生・遊離して「疼痛発現を遅らせている」のではないかという独自の発想に基づき，可能性について検討し，以下の成果を得た．
①がん細胞の培養上清に著明な鎮痛効果を見出した．②本鎮痛活性はがん細胞を移植した動物の血清中にも存在し，がん性疼痛発症前から高い活性を示した．神経障害性疼痛モデル動物にがん細胞の移植により，移植直後から疼痛反応を抑制した．③本物質はペプチド性生理活性物質と考えられ，血液脳関門を通過し，中枢神経系のMOP(μ)受容体に作用して，鎮痛効果を現すことを明らかにした．更に，がん性疼痛モデル動物に疼痛が発症する前にオピオイド受容体阻害薬を投与することで，がん細胞は自ら未知の内因性鎮痛物質を分泌して疼痛を制御しており，がん性疼痛は疼痛刺激が当該物質の鎮痛作用に打ち勝つことにより発症することが示唆され，このことががん性疼痛にオピオイド等既存の鎮痛薬が奏功しない所以と考えられる．当該鎮痛物質は新たな治療戦略の開拓と新規鎮痛薬開発のシーズとなることが期待される．
④がん細胞が遊離する新規鎮痛物質の同定については，部分精製までは進めることができたが，同定には至っていない．同定に時間を要している現状である．このため，培養上清或いは部分精製品を用いて鎮痛作用の検証，副作用/耐性，依存形成の有無，代謝，受容体等の予備解析を行っている．同定，合成ペプチドが出来次第，予備実験の結果に基づき，迅速な本格的研究を遂行する．

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

平成28年度の研究実施計画であった，がん細胞が遊離する新規鎮痛物質の同定については精力的に行ったが同定に難渋しており，時間を要してしまった．現在，同定を急いでいる．このため，同定と並行して培養上清或いは部分精製品を用いて鎮痛作用の検証，副作用/耐性，依存形成の有無，代謝，受容体等の予備解析を行っている．同定，合成ペプチドが出来次第，予備実験の結果に基づき，迅速な本格的研究を遂行することで，実験実施期間の短縮をはかる．

Strategy for Future Research Activity

当該新規鎮痛ペプチドの同定に引き続き尽力する．該当ペプチドが血液脳関門を通過できる特性に注目し，部分精製したペプチドを静脈内投与後，脳脊髄液を採取し，脳脊髄液中に増加したペプチドを候補物質として同定を試みる．
同定出来れば，そのアミノ酸配列からコードする遺伝子のクローニングとその転写調節．更には，新規ペプチドの作用様式，生合成，遊離，代謝，受容体研究といった多面的アプローチから，新規鎮痛薬としての当該ペプチドを標的とした創薬ストラテジーを提供する．合成ペプチドの鎮痛作用の検証，副作用/耐性，依存形成の有無，疼痛機序の解明から，様々な疼痛疾患に普遍的に有効な鎮痛薬としての臨床研究へのステージに進みうる科学的エビデンスの構築．当該ペプチドの生合成促進，代謝阻害を標的とした創薬アプローチの構築を目指す．
同定に時間を要する場合は，培養上清，或いは部分精製品を用いて上記研究の予備解析を行う．同定，合成ペプチドが出来次第，予備実験の結果に基づき，迅速な本格的研究を遂行することで，実験実施期間の短縮をはかる．
更に，がん細胞の増殖，成長，細胞周期に対する合成ペプチドの作用について明らかにし，当該ペプチドの病態生理学的役割の解明．ターミナルケアにおける有用性についての検証．腫瘍マーカーとしての開発の可能性についても検証し，得られた成果を取りまとめ，成果の発表を行う．