2017 Fiscal Year Annual Research Report
Systematic analyses on the pathogenesis of neuro-psychoactive substances using zebrafish
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16H05274
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| Research Institution | Tokyo Medical University |
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Principal Investigator |
吉田 謙一 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (40166947)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
花尻 瑠理 (木倉瑠理) 国立医薬品食品衛生研究所, 生薬部, 室長 (10224916)
川原 玄理 東京医科大学, 医学部, 准教授 (40743331)
林 由起子 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (50238135)
前田 秀将 東京医科大学, 医学部, 講師 (60407963)
原 修一 東京医科大学, 医学部, 准教授 (70208651)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 危険ドラッグ / 薬物中毒 / 突然死 / カンナビノイド系薬物 / 横紋筋融解症 / 異常行動 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ゼブラフィッシュ（Zf）は、ヒトと遺伝的類似性、透明性、低コスト、短時間当たり情報処理可能性、短寿命、高生殖率等の利点を利用して中毒研究に導入され始めている。私達は、危険ドラッグの1つである25B-NBOMeが、Zf幼魚に、骨格筋複屈折の低下、筋膜蛋白βージストロフィン、筋原線維ミオシンの免疫染色性の低下を惹起することから、横紋筋融解症を惹起すること、これが、セロトニン受容体の1つ5-HT2Aに依存することを見出し、Forensic toxicologyに論文を発表し、法中毒学会、国際法医学セミナー（ジュッセルドルフ）にて発表した。
一方、欧州で死亡例が多発していたMDMB-CHMICAをラットに投与し、徐脈とそれに続く血圧上昇、カタレプシー（受動的体位の維持）を生じることを確かめ、Forensic toxicologyに発表した。次に、MDMB-CHMICA、私達が突然死例の症例報告をしたAB-CHMINACA等について、Zfで致死濃度、異常行動、死のメカニズムを究明するため、Zfを96穴ウェルに入れて、種々の薬物種・濃度における死亡率、行動の経時的変化をモニターする自動追跡・解析用ビデオ・トラッキング・システム“ダニオビジョン”を導入し、25B-NBOMe, MDMB-CHMINCAなどの危険ドラッグの致死濃度、異常行動をモニターできる条件を確立した。まず、カタレプシーを惹起することが確立しているハロペリドールにて、異常行動に関する観察条件をほぼ把握したので、危険ドラッグについて、順次、異常行動、致死濃度、そして、死亡のメカニズムについて検討する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
危険ドラッグは、入手が極めて難しい。当教室で、解剖に当たり、共同研究者が薬物を分析した薬物から、研究対象を選び、薬物取り扱いの資格を得た上で、東京都等に授受を申請し、許可を受けた上で、保有している共同研究者から、薬物を実際に入手するのに時間がかかった。
大学院生をトレーニングしながら、ゼブラフィッシュを研究室内で恒常的に繁殖させるようにできるのに、予想外の時間がかかった。
ゼブラフィッシュの行動、死亡率を観察する装置の習熟に予想外の時間がかかった。
しかしながら、ほぼ、上記の問題を克服できたので、今後、研究の進展が望まれる。
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| Strategy for Future Research Activity |
ゼブラフィッシュの飼育条件、異常行動、致死濃度を含めた薬物スクリーニングの条件をほぼ把握できた。また、危険ドラッグの入手先をほぼ確保できた。死亡のメカニズムについては、今後、ゼブラフィッシュの全身解剖組織検索技術、及び、網羅的遺伝子解析技術を、研究分担者（東京医大病態生理学分野）から、当教室技術スタッフが習得する予定である。
今後、MDMB-CHMINCAによる異常高度、死亡（致死濃度、メカニズム）の解析に取り掛かる予定である。
私達は、AB-CHMINACA、AB-PINACAの両者を含むハーブであるSuper Lemon喫煙後突然死した事例の解剖を経験し、共同研究者（花尻）が、血中の未変性体より代謝物が格段に高濃度であること、AB-PINACAが検出されないことを確認し、Clinical toxicologyに症例報告した。Super Lemonは、国内で、池袋事件等多くの事件で問題となったが、体液や、脂肪以外の多くの臓器で、AB-PINACAが検出されたことがない。この謎、すなわち、AB-CHNIMANACA, AB-PINACA同時摂取の後、AB-PINACAが検出されない理由、AB-PINACAは死に寄与していないのか、両者の薬効に差があるのか、相乗作用があるのか、等について、ゼブラフィッシュを用いて、検討したい。
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