2017 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular pathogenesis of heart failure and arrhythmia caused by gene abnormalities
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16H05296
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
木村 彰方 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (60161551)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 遺伝学 / 遺伝子 / ゲノム / 循環器・高血圧 / 生体分子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
１．心筋症および不整脈の原因遺伝子の同定と機能異常発現機序の解明：若年発症心筋症患者を対象として、既知の67原因遺伝子内の変異を検索し、肥大型心筋症におけるデスミン変異ホモ接合例、Barth症候群における３変異重複例を見出し、それぞれの特徴的な病態を報告した。また、拡張型心筋症患者に見出したRBM20変異について、TTNスプライシング異常をもたらす機序を細胞レベルで明らかにした。一方、既知の原因遺伝子に変異がない家族性房室ブロック家系のエクソーム解析を継続し、新規原因遺伝子の候補を15遺伝子まで絞り込んだ。これらとは別に、アペリン受容体とそのリガンドELABELAが圧負荷状態における心機能維持を担うこと、RNA代謝経路がAyg7依存性アポトーシスを介して心機能維持に関わることを見出した。
２．Ca感受性異常に起因する心筋リモデリング異常の検討：ミオシン脱リン酸化酵素PPIMの抑制サブユニットであるM21を発現するトランスジェニックマウス（高発現２系統、低発現１系統）を作製し、高発現系統は肥大型心筋症様の病態を示すが、ROCK阻害剤で病態進行を予防できること、心肥大が発現しない低発現系統でも種々の心肥大マーカー遺伝子の発現が増強しているため、心肥大発現とマーカー遺伝子発現には乖離があることを明らかにした。
３．サルコメア整合性異常がもたらす心筋細胞死の発現機序：既知の原因遺伝子に変異がない心筋症・不整脈多発家系に見出した新規原因遺伝子の変異がミトコンドリア機能異常をもたらすことを見出した。
４．心筋ストレス反応カスケードの解明：心筋虚血は心筋ストレスの大きな要因である。そこで、網羅的ゲノム解析で同定した虚血性心疾患関連遺伝子であるMKL1を高発現するトランスジェニックマウスを樹立した。当該マウスではマクロファージの分化・活性化異常が生じており、炎症抑制機能が低下していた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
心不全および不整脈病態形成に関わる遺伝子異常と発現機序の解明を目的とした研究は、当初の計画に従って、概ね順調に進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
心筋症患者について既知の原因67遺伝子内の変異検索を継続するとともに、これまでに同定した新規原因遺伝子の変異による機能異常を細胞レベル、個体レベルで解明する研究を継続する。また、不整脈家系に見出した新規原因遺伝子の変異についても機能異常発現機序の検討を継続する。一方、MKL1高発現によるマクロファージ分化・活性化異常が動脈硬化を進展する機序をApoEノックアウトマウスとの交配実験を含めて個体レベルで検討する。さらに、スプライシング制御異常による心筋症病態発現機序を検討する。
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[Journal Article] Overexpression of heart-specific small subunit of myosin light chain phosphatase results in heart failure and conduction disturbance2018
Author(s)
Arimura T, Muchir A, Kuwahara M, Morimoto S, Ishikawa T, Nakao S, Machida N, Tanaka R, Yamane Y, Hayashi T, Kimura A.
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Journal Title
American Journal of Physiology Heart and Circulatory Physiology
Volume: 314
Pages: H1192-H1202
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] The CCR4-NOT deadenylase complex controls Atg7-dependent cell death and heart function2018
Author(s)
Yamaguchi T, Suzuki T, Sato T, Takahashi A, Watanabe H, Kadowaki A, Natsu M, Inagaki H, Arakawa S, Nakaoka S, Koizumi Y, Seki S, Adachi S, Fukao A, Fujiwara T, Natsume T, Kimura A, Komatsu M, Shimizu S, Ito H, Suzuki Y, Penninger JM, Yamamoto T, Imai Y, Kuba K
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Journal Title
Sci Signal
Volume: 11
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] ELABELA-APJ axis protects from pressure overload heart failure and Angiotensin II-induced cardiac damage2017
Author(s)
Sato T, Sato C, Kadowaki A, Watanabe H, Ho L, Ishida J, Yamaguchi T, Kimura A, Fukamizu A, Penninger JM, Reversade B, Ito H, Imai Y, Kuba K
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Journal Title
Cardiovasc Res
Volume: 113
Pages: 760-769
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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