2018 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the molecular pathogenesis of pulmonary hypertension via inflammatory cytokines
| Project/Area Number |
16H05298
|
|---|
| Research Institution | National Cardiovascular Center Research Institute |
|---|
Principal Investigator |
中岡 良和 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (90393214)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
|
| Keywords | 肺動脈性肺高血圧症 / サイトカイン / 炎症 / IL-6 / IL-21 / エンドセリン受容体拮抗薬 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
肺高血圧症は未だ適切な治療がなされないと予後不良の疾患である。我々は低酸素誘発性肺高血圧症（HPH)マウスモデルにおいて、IL-6/Th17/IL-21/M2マクロファージからなる炎症性シグナルが肺高血圧症病態で重要な役割を担う可能性を報告した（PNAS2015).
マウス肺高血圧症は軽症～中等症の肺高血圧症モデルであり、重症肺高血圧症モデルの作成が可能なラットでIL-6/IL-21シグナル軸の役割を検討している。CRISPR/Cas9システムを用いてラットでIL-6KO, IL-21RKOを作製しており、これらのラットでそれぞれSugen5416(Su)/低酸素（Hx)/正酸素（Nor)ラット、モノクロタリン（MCT)ラットモデルを作製した。その結果、IL-6KOラットは野生型に比していずれの肺高血圧症モデルラットでも肺高血圧症病態の改善が観察された。また、IL-21RKOラットはSu/Hx/Norラットでは野生型より著明な表現型の改善が観察されたものの、MCTラットでは表現型の改善は有意には見られなかった。ヒト肺高血圧症で保険適用を有するエンドセリン受容体拮抗薬のmacitentanをSu/Hx/Norラットモデル（野生型）に投与すると著明な肺高血圧症病態の改善が観察されたが、IL-6KOラットではさらに相乗的に肺高血圧症病態の改善がみられ、IL-6阻害がエンドセリン受容体拮抗薬の効果に上乗せ的に作用することも強く示唆された。以上より、IL-6阻害は従来の治療法に更に上乗せ効果を発揮する可能性が示唆され、新しい肺高血圧症治療としての可能性が期待される。
|
| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
|
