A study to elucidate the mechanism by which sterile chronic inflammation occurs in arterial wall and perivascular adipose tissue

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16H05299
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 佐田 政隆 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 教授 (80345214)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 平田 陽一郎 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40447397) ; 福田 大受 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 特任講師 (40637568) ; 添木 武 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 准教授 (60393211)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 慢性炎症 / 動脈硬化 / 脂肪組織

Outline of Annual Research Achievements

生活習慣病によってどのようにして慢性炎症が惹起されるのかを検討した。肥満に伴って脂肪組織から自己由来の遊離核酸断片(cell free DNA, cfDNA)が放出され、本来、病原体由来のDNA断片を認識するToll様受容体-9 (TLR9)をcfDNAが活性化し、脂肪組織での慢性炎症ならびにインスリン抵抗性が引き起こされた。
また、アポリポ蛋白E欠損（ApoE KO）マウスにAngiotensin Ⅱ (Ang Ⅱ)を投与することで、血漿中の1本鎖DNAなどのcfDNAが増加した。大動脈において、cfDNAの受容体となりうるTLR9の発現がAng Ⅱ投与により有意に増加し、主たる発現細胞はマクロファージであった。TLR9/ApoE 2重欠損(dKO)マウスを確立し、AngⅡ投与下で誘導される動脈硬化病変を解析した。両群間で体重、血圧、血漿脂質値に差を認めなかったが、TLR9/ApoE dKOマウスの動脈硬化病変およびプラーク内脂質量は、ApoE KOマウスに比べて有意に少なかった。また、TLR9/ApoE dKOマウスの腹部大動脈において、MCP-1などの炎症性物質の発現やマクロファージの浸潤が減少していた。さらに、骨髄移植実験により、血管壁より骨髄のTLR9が重要であることが明らかとなった。また、TLR9のアゴニストやAng Ⅱなどで傷害を与えた血管内皮細胞を用いてマクロファージを刺激することで、NF-κBシグナルの活性化が認められ、TNF-αやMCP-1などの炎症関連分子の発現が有意に増加した。
以上より、血管傷害により遊離したcfDNAが、マクロファージTLR9を活性化し血管の炎症を惹起し、動脈硬化の進展を促進することが示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の計画どおり、TLR9とApoE欠損マウスの作成に成功して、興味深い結果をすでに得ている。予定どおり、順調に研究は進行している。

Strategy for Future Research Activity

予定どおり、生活習慣病によっておこる血管細胞の死が、マクロファージなどの炎症細胞を活性化して、慢性炎症を惹起する分子機序について、in vitro ならびにin vivo において検討する。

Research Products

• [Journal Article] Obesity-induced DNA released from adipocytes stimulates chronic adipose tissue inflammation and insulin resistance (2016)
  • Author(s): Nishimoto S, Fukuda D, Higashikuni Y, Tanaka K, Hirata Y, Murata C, Kim-Kaneyama J, Sato F, Bando M, Yagi S, Soeki T, Hayashi T, Imoto I, Sakaue H, Shimabukuro M, Sata M
  • Journal Title: Sci Adv Volume: 2 Pages: e1501332
  • DOI: 10.1126/sciadv.1501332
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] : Prognostic implications of non-invasive vascular function tests in high-risk atherosclerosis patients (2016)
  • Author(s): Kusunose K, Sato M, Yamada H, Saijo Y, Bando M, Hirata Y, Nishio S, Hayashi S, Sata M
  • Journal Title: Circ J Volume: 80 Pages: 1034-1040
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-15-1356
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of transthoracic echocardiographic simulator training on performance and satisfaction in medical students (2016)
  • Author(s): Kusunose K, Yamada H, Suzukawa R, Hirata Y, Yamao M, Ise T, Yagi S, Akaike M, Sata M
  • Journal Title: J Am Soc Echocardiogr Volume: 29 Pages: 375-377
  • DOI: 10.1016/j.echo.2015.12.002
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Noninvasive quantitative tissue characterization of carotid plaque using color-coded mapping based on ultrasound integrated backscatter (2016)
  • Author(s): Bando M, Yamada H, Kusunose K, Fukuda D, Amano R, Tamai R, Torii Y, Hirata Y, Nishio S, Satomi J, Nagahiro S, Sata M
  • Journal Title: JACC Cardiovasc Imaging Volume: 9 Pages: 625-627
  • DOI: 10.1016/j.jcmg.2015.02.017
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Combination of n-3 polyunsaturated fatty acids reduces atherogenesis in apolipoprotein E-deficient mice by inhibiting macrophage activation (2016)
  • Author(s): Takashima A, Fukuda D, Tanaka K, Higashikuni Y, Hirata Y, Nishimoto S, Yagi S, Yamada H, Soeki T, Wakatsuki T, Taketani Y, Shimabukuro M, Sata M
  • Journal Title: Atherosclerosis Volume: 254 Pages: 142-150
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2016.10.002
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Glycemic control with ipragliflozin, a novel selective SGLT2 inhibitor, ameliorated endothelial dysfunction in streptozotocin-induced diabetic mouse (2016)
  • Author(s): Salim HM, Fukuda D, Yagi S, Soeki T, Shimabukuro M, Sata M
  • Journal Title: Front Cardiovasc Med Volume: 3 Pages: 43
  • DOI: 10.3389/fcvm.2016.00043
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] : Relationship between local production of microRNA-328 and atrial substrate remodeling in atrial fibrillation (2016)
  • Author(s): Soeki T, Matsuura T, Bando S, Tobiume T, Uematsu E, Ise T, Kusunose K, Yamaguchi K, Yagi S, Fukuda D, Yamada H, Wakatsuki T, Shimabukuro M, Sata M
  • Journal Title: J Cardiol Volume: 68 Pages: 472-477
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2015.12.007
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Longitudinal Strain Distribution is a Powerful Predictor for Functional Recovery in Patients With Tachycardia-induced Cardiomyopathy (2016)
  • Author(s): Kusunose K, Yamada H, Saijo Y, Seno H, Hirata Y, Torii Y, Nishio S, Ise T, Yamaguchi K, Yagi S, Soeki T, Wakatsuki T, Sata M
  • Organizer: AHA Scientific Sessions 2016
  • Place of Presentation: New Orleans, America
  • Year and Date: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Effect of Sitagliptin on Left Ventricular Function in Patients With Type 2 Diabetes a Sub Analysis of the PROLOGUE Study (2016)
  • Author(s): Seno H, Yamada H, Kusunose K, Amano R, Matsushita M, Nanasato M, Murohara T, Kamiya H, Sata M AHA Scientific Sessions 2016, , Novemeber 12-16, 2016
  • Organizer: AHA Scientific Sessions 2016
  • Place of Presentation: New Orleans, America
  • Year and Date: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Role of innate immunity in chronic inflammation in arterial wall and adipose tissue (2016)
  • Author(s): Masataka Sata
  • Organizer: 19th International Vascular Biology Meeting
  • Place of Presentation: Boston, America
  • Year and Date: 2016-10-30 – 2016-11-03
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Book] Mouse models of vascular dieseases (2016)
  • Author(s): Masataka Sata ed.
  • Total Pages: 296
  • Publisher: Springer Japan