2018 Fiscal Year Annual Research Report
A study to elucidate the mechanism by which sterile chronic inflammation occurs in arterial wall and perivascular adipose tissue
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16H05299
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
佐田 政隆 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (80345214)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
福田 大受 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 特任講師 (40637568)
添木 武 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (60393211)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 動脈硬化 / 慢性炎症 / 脂肪 / 自然免疫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
動脈硬化巣内の細胞がアポトーシスやピロトーシス、ネクローシスといった細胞死を起こしており、動脈硬化の進展に関与していることが示唆された。また、肥満で大型化した脂肪細胞に細胞死が生じており、cell free DNA (cfDNA)といった遊離核酸断片を放出して、マクロファージを脂肪組織へリクルートして活性化していた。
そこで、刺激を受けたり、細胞死に至った脂肪細胞から放出されたcfDNAがマクロファージを活性化する機序を検討した。3T3L1脂肪細胞を低酸素、過酸化水素、TNFα、Angiotensin IIなどを用いて細胞死を誘導して、培養上清を採取した。また、培養上清を野生型もしくはTLR9欠損マウス由来マクロファージに添加して、活性化状態をNFκBやサイトカインの発現で検討した。3T3L1脂肪細胞培養上清中のDNAを濃縮して、野生型ならびにTLR9欠損マウス由来のマクロファージに添加した。野生型ではMCP-1の産生が亢進し、脂肪細胞をTNF-αで傷害しておくとその程度が増強した。脂肪細胞培養上清によるマクロファージ活性化作用は、TLR9欠損マウス由来のマクロファージでは減弱していた。また、TLR9 に対してのinhibitory オリゴヌクレオチドを投与すると野生型における活性化がブロックされた。
今回、我々の研究によって、生活習慣病によって、脂肪細胞や血管細胞の細胞死を引き起こし、そこから放出されるDNAが自然免疫受容体TLR9を活性化し、慢性炎症を惹起することが明らかとなった。生活習慣病によって生じるインスリン抵抗性、動脈硬化を防ぐうえで、自己DNA/TLR9 系がキーとなる経路であることが明らかとなった。今後、自己DNA/TLR9 系を標的として、新たな生活習慣病の合併症治療法の開発が行われることが期待される。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Presentation] Gender disparities of distribution of epicardial adipose tissue and its impact on coronary artery disease2018
Author(s)
Gulinu Maimaituxun, Shimabukuro M, Fukuda D, Yagi S, Hirata Y, Iwase T, Matsuura T, Ise T , Kusunose K, Tobiume T, Yamaguchi K, Yamada H, Soeki T, Wakatsuki T, Sata M.
Organizer
ESC2018,Munich,August 25-28,2018
Int'l Joint Research
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[Presentation] Localization of myocardial injury in anthracycline-induced cardiotoxicity: evaluation using two-dimensional speckle tracking echocardiography2018
Author(s)
Saijo Y, Kusunose K, Bando M, Seno H, Zheng R, Nishio S, Hirata Y, Tori Y, Amano R, Yamada H, Sata M
Organizer
ESC2018,Munich,August 25-28,2018
Int'l Joint Research
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[Presentation] Atheroprotective effects of ticagrelor, a P2Y12 antagonist, in apolipoprotein-E-deficient mice2018
Author(s)
Byambasuren Ganbaatar, Fukuda D, Salim HM, Yagi S, Soeki T, Sata M
Organizer
ESC2018,Munich,August 25-28,2018
Int'l Joint Research
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[Presentation] Growth of vasa vasorum is associated with local inflammation around coronary plaque in fresh cadavers2018
Author(s)
Ito H, Wakatsuki T, Yamaguchi K, Fukuda D, Kawabata Y, Todoroki T, Matsuura T, Ise T, Kusunose K, Tobiume T, Yagi S, Yamada H, Soeki T, Sata M
Organizer
ESC2018,Munich,August 25-28,2018
Int'l Joint Research
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[Presentation] C-type natriuretic peptide improves left ventricular diastolic dysfunction and ischemia/reperfusion injury-associated ventricular arrhythmias.2018
Author(s)
Soeki T, Uematsu E, Matsuura T, Tobiume T, Kusunose K, Ise T, Yamaguchi K, Yagi S, Fukuda D, Yamada H, Wakatsuki T, Sata M
Organizer
ESC2018,Munich,August 25-28,2018 6.
Int'l Joint Research
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[Presentation] Epicardial Adipose Tissue Thickness Measured by Echocardiography is Useful Marker for Predicting Coronary Artery Disease2018
Author(s)
Hirata Y, Kusunose K, Yamada H, Nishio S, Harada O, Miyazato N, Haraguni A, Ito A, Yamaguchi K, Soeki T, Wakatsuki T, Sata M.
Organizer
AHA 2018, Chicago, November 10-12,2018
Int'l Joint Research
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[Presentation] Right Ventricular Contractile Function Predicts Cardiac Events in Passive and Reactive Pulmonary Hypertension.2018
Author(s)
Saijo Y, Kusunose K, Yamada H, Nishio S, Torii Y, Hirata Y, Ise T, Yamaguchi K, Yagi S, Soeki T,Wakatsuki T,Sata M
Organizer
AHA 2018, Chicago, November 10-12,2018
Int'l Joint Research
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[Presentation] Inhibition of Thrombin-PARs Signaling by Dabigatran, a Direct Thrombin Inhibitor, Attenuates Endothelial Dysfunction in Diabetic Mice2018
Author(s)
Fukuda D, Yagi S, Kusunose K, Yamada H, Soeki T, Sata M.
Organizer
AHA 2018, Chicago, November 10-12,2018
Int'l Joint Research
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[Presentation] Rivaroxaban, a Direct Inhibitor of Factor Xa, Attenuates Endothelial Dysfunction in Streptozotocin-Induced Diabetic Mice Through the Inhibition of Protease-Activated Receptor 2 Signaling2018
Author(s)
ham Tran Phuong, Fukuda D, Yagi S, Kusunose K,Yamada H, Soeki T, Shimabukuro M, Sata M
Organizer
AHA 2018, Chicago, November 10-12,2018
Int'l Joint Research
