2018 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular Mechanism of Cardiorenal Syndrome through Flt-1 system: Involvement of novel LncRNA
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16H05301
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| Research Institution | Nara Medical University |
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Principal Investigator |
斎藤 能彦 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (30250260)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
熊澤 拓也 奈良県立医科大学, 医学部, 研究員 (10745441)
尾上 健児 奈良県立医科大学, 医学部, 学内講師 (90510173)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | sFlt-1 / CKD / LncRNA |
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| Outline of Annual Research Achievements |
最終年度は、慢性腎臓病(CKD)にてsFlt-1の低下する機序、sFLt-1KOで圧負荷時に特異的に発現低下するLncRNAXについて解析を加えた。
ヒト臍帯動脈内皮細胞(HUAEC)にCKD５およびCKD５d症例の血清を添加すると、HUAECからのsFlt-1産生が減少する。さらに、尿毒症毒素の代表であるIndoxyl Sulfate(IS)(100μg/ml)とp-cresol (pCS)(50μg/ml)を添加するとsFlt-1mRNAの発現は有意に抑制され、Flt-1mRNAは無変化であった。
ApoE KOマウスに5/6腎摘による腎不全マウスを作成すると、腎臓でのsFlt-1が減少し動脈硬化が増悪する報告しているが、この条件でISやpCSの産生を抑制するAST-120を10週間投与するとISとpCSの低下とプラーク面積の減少が確認された。さらに、IS, cCS濃度とプラーク面積は有意に正相関し、sFlt-1発現量とプラーク面積は負の相関を示した。（現在JAHA投稿中）。
sFlt-1KOマウスにTAC処理３日目のマウスよりアレイにて特異的に減少するLncRNA Xを同定しているが、LncRNA XはMEKに直接結合し、ERKリン酸化を抑制することにより、細胞増殖抑制性に働くことを確認してきた。本年度は、その作用の解析も引き続き実施した。LncRNAの転写を抑制するshRNAをAAVに導入し LncRNA Xの産生をin vivoでノックダウンすると、TACによる心肥大はコントロールと比べさらに増悪し、EFがさらに低下することを確認し、in vivoでAAV shRNAにより、ERKのリン酸化がさらに増強することが確認され、LncRNA Xがin vivoでも働いていることが証明された。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(1 results)
