様々な疾患モデルを駆使した遺伝性循環器疾患の解明

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16H05304
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 湯浅 慎介 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (90398628)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 疾患モデル / 遺伝子

Outline of Annual Research Achievements

近年のゲノム解析技術の進歩により遺伝性循環器疾患の理解が深まったように思える一方で、より謎が深まった部分も多くある。すなわち健常者や遺伝性疾患患者に、あまりにも多くの変異が存在することが判明し、どの遺伝子変異が、どの程度、疾患表現型に結びついているかは依然として不明である。一方でゲノム編集技術の進歩により、様々な遺伝子改変モデルが簡単に作製可能となり、これまで敷居が高かった遺伝子改変モデルを用いた研究が容易となった。本研究では、これまでに蓄積された遺伝性循環器疾患患者におけるゲノム解析結果をもとに、遺伝子改変ゼブラフィッシュ、遺伝子改変マウス、疾患特異的iPS細胞を用いて、様々な遺伝子改変モデルを駆使して病態解明研究を行っていく。これまでに候補となる遺伝子変異に関して、in vitroおよびin vivoの疾患もであるの構築をしてきた。特に遺伝性循環器疾患を対象としているので、in vitroにおいては心筋細胞や血管内皮細胞を中心に解析を行い、in vivoにおいては心臓や血管に関する解析を行った。また細胞連関、臓器連関により、疾患表現型が得られていることも考えられるために、複数の細胞や臓器の相互作用に着目した解析も行ってきた。これまでに分かったこととして、多くの候補遺伝子は、研究モデルにおいては患者から想定される表現型に対する寄与はそれほど高くないが、複数の遺伝子変異が組み合わさると強い表現型を呈するようになる。詳細な検討を行うことにより、疾患発症機序を特定して、治療方法の開発へ役立てていく。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究では、これまでに蓄積された遺伝性循環器疾患患者におけるゲノム解析結果をもとに、疾患モデルの構築を行っている。ゼブラフィッシュ、マウス、iPS細胞などを用いて遺伝子改変モデルの構築をここなった。現在は、それらの解析を行っている。これまでに候補となる遺伝子変異に関して、in vitroおよびin vivoの疾患もであるの構築をしてきており、in vitroにおいては心筋細胞や血管内皮細胞を中心に解析を行い、in vivoにおいては心臓や血管に関する解析を行っている。多くの候補遺伝子は、研究モデルにおいては患者から想定される表現型に対する寄与はそれほど高くないが、複数の遺伝子変異が組み合わさると強い表現型を呈するようになる。最も労力が必要な疾患モデルの構築に関しては、既に様々なモデルを作製済みであり、今後はその詳細な解析を継続して行っていく。

Strategy for Future Research Activity

これまでに多くの遺伝性循環器疾患（遺伝性不整脈疾患、肥大型心筋症、拡張型心筋症、肺動脈性肺高血圧症等）の遺伝子解析を終えている。その結果、判明した多数の候補変異遺伝子に関して、引き続き疾患モデルを用いて責任遺伝子を絞り込み、決定し、機能解析を行っていく。遺伝性不整脈疾患や心筋症に関して、ゼブラフィッシュ、マウス、iPS細胞を用いた機能解析を行っていく。

Research Products

• [Journal Article] Patient confidence regarding secondary lifestyle modification and knowledge of 'heart attack' symptoms following percutaneous revascularisation in Japan: a cross-sectional study. (2018)
  • Author(s): Kitakata H, Kohno T, Kohsaka S, Fujino J, Nakano N, Fukuoka R, Yuasa S, Maekawa Y, Fukuda K.
  • Journal Title: BMJ Open. Volume: 8(3) Pages: e019119
  • DOI: doi: 10.1136/bmjopen-2017-019119.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Percutaneous Occlusion of Patent Ductus Arteriosus for an Elderly Patient With Refractory Congestive Heart Failure. (2018)
  • Author(s): Shoji S, Kanazawa H, Yanagisawa R, Tanaka M, Fukuoka R, Akita K, Kimura M, Arai T, Kawakami T, Hayashida K, Yuasa S, Tsuruta H, Itabashi Y, Murata M, Nishiyama T, Kohno T, Maekawa Y, Fukuda K.
  • Journal Title: Circ Heart Fail. Volume: 11(2) Pages: e004764
  • DOI: doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004764.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Characteristics and in-hospital outcomes in young patients presenting with acute coronary syndrome treated by percutaneous coronary intervention. (2018)
  • Author(s): Hirota Y, Sawano M, Numasawa Y, Ueda I, Noma S, Suzuki M, Hayashida K, Yuasa S, Maekawa Y, Kohsaka S, Fukuda K.
  • Journal Title: Cardiovasc Interv Ther. Volume: 33(2) Pages: 154-162
  • DOI: doi: 10.1007/s12928-017-0471-z.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Predictors of high cost after percutaneous coronary intervention: A review from Japanese multicenter registry overviewing the influence of procedural complications. (2017)
  • Author(s): Inohara T, Numasawa Y, Higashi T, Ueda I, Suzuki M, Hayashida K, Yuasa S, Maekawa Y, Fukuda K, Kohsaka S.
  • Journal Title: Am Heart J. Volume: 194 Pages: 61-72
  • DOI: doi: 10.1016/j.ahj.2017.08.008.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Flecainide ameliorates arrhythmogenicity through NCX flux in Andersen-Tawil syndrome-iPS cell-derived cardiomyocytes. (2017)
  • Author(s): Kuroda Y, Yuasa S, Watanabe Y, Ito S, Egashira T, Seki T, Hattori T, Ohno S, Kodaira M, Suzuki T, Hashimoto H, Okata S, Tanaka A, Aizawa Y, Murata M, Aiba T, Makita N, Furukawa T, Shimizu W, Kodama I, Ogawa S, Kokubun N, et al.
  • Journal Title: Biochem Biophys Rep. Volume: 9 Pages: 245-256
  • DOI: doi: 10.1016/j.bbrep.2017.01.002.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Epigenetic barrier against the propagation of fluctuating gene expression in embryonic stem cells. (2017)
  • Author(s): Saito Y, Kunitomi A, Seki T, Tohyama S, Kusumoto D, Takei M, Kashimura S, Hashimoto H, Yozu G, Motoda C, Shimojima M, Egashira T, Oda M, Fukuda K, Yuasa S.
  • Journal Title: FEBS Lett. Volume: 591(18) Pages: 2879-2889
  • DOI: doi: 10.1002/1873-3468.12791.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Barriers Associated With Door-to-Balloon Delay in Contemporary Japanese Practice. (2017)
  • Author(s): Ikemura N, Sawano M, Shiraishi Y, Ueda I, Miyata H, Numasawa Y, Noma S, Suzuki M, Momiyama Y, Inohara T, Hayashida K, Yuasa S, Maekawa Y, Fukuda K, Kohsaka S.
  • Journal Title: Circ J. Volume: 81(6) Pages: 815-822
  • DOI: doi: 10.1253/circj.CJ-16-0905.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Emerin plays a crucial role in nuclear invagination and in the nuclear calcium transient. (2017)
  • Author(s): Shimojima M, Yuasa S, Motoda C, Yozu G, Nagai T, Ito S, Lachmann M, Kashimura S, Takei M, Kusumoto D, Kunitomi A, Hayashiji N, Seki T, Tohyama S, Hashimoto H, Kodaira M, Egashira T, Hayashi K, Nakanishi C, Sakata K, Yamagishi M, Fukuda K.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 7 Pages: 44312
  • DOI: doi: 10.1038/srep44312.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nocturnal intermittent hypoxia and short sleep duration are independently associated with elevated C-reactive protein levels in patients with coronary artery disease. (2017)
  • Author(s): Fukuoka R, Kohno T, Kohsaka S, Yanagisawa R, Kawakami T, Hayashida K, Kanazawa H, Yuasa S, Maekawa Y, Sano M, Fukuda K.
  • Journal Title: Sleep Med. Volume: 29 Pages: 29-34
  • DOI: doi: 10.1016/j.sleep.2016.09.012.
• [Journal Article] An RyR2 mutation found in a family with a short-coupled variant of torsade de pointes. (2017)
  • Author(s): Kimura M, Fujisawa T, Aizawa Y, Matsuhashi N, Ito S, Nakajima K, Kashimura S, Kunitomi A, Katsumata Y, Nishiyama T, Kimura T, Nishiyama N, Yuasa S, Takatsuki S, Kosaki K, Fukuda K.
  • Journal Title: Int J Cardiol. Volume: 227 Pages: 367-369
  • DOI: doi: 10.1016/j.ijcard.2016.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Embryonic type Na+ channel β-subunit, SCN3B masks the disease phenotype of Brugada syndrome. (2016)
  • Author(s): Okata S, Yuasa S, Suzuki T, Ito S, Makita N, Yoshida T, Li M, Kurokawa J, Seki T, Egashira T, Aizawa Y, Kodaira M, Motoda C, Yozu G, Shimojima M, Hayashiji N, Hashimoto H, Kuroda Y, Tanaka A, Murata M, Aiba T, Shimizu W, Horie M, Kamiya K, Furukawa T, Fukuda K.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 6 Pages: 34198.
  • DOI: doi: 10.1038/srep34198.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Significant reduction of left atrial volume concomitant with clinical improvement after percutaneous transluminal septal myocardial ablation for drug-refractory hypertrophic obstructive cardiomyopathy, and its precise detection with multidetector CT. (2016)
  • Author(s): Maekawa Y, Akita K, Tsuruta H, Yamada Y, Hayashida K, Yuasa S, Murata M, Jinzaki M, Fukuda K.
  • Journal Title: Open Heart. Volume: 3(1) Pages: e000359
  • DOI: doi: 10.1136/openhrt-2015-000359.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] H1foo Has a Pivotal Role in Qualifying Induced Pluripotent Stem Cells. (2016)
  • Author(s): Kunitomi A, Yuasa S, Sugiyama F, Saito Y, Seki T, Kusumoto D, Kashimura S, Takei M, Tohyama S, Hashimoto H, Egashira T, Tanimoto Y, Mizuno S, Tanaka S, Okuno H, Yamazawa K, Watanabe H, Oda M, Kaneda R, Matsuzaki Y, Nagai T, Okano H, Yagami K, Tanaka M, Fukuda K.
  • Journal Title: Stem Cell Reports. Volume: 6(6) Pages: 825-33.
  • DOI: doi: 10.1016/j.stemcr.2016.04.015
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Intensive statin therapy stabilizes C-reactive protein, but not chemokine in stable coronary artery disease treated with an everolimus-eluting stent. (2016)
  • Author(s): Sukegawa H, Maekawa Y, Yuasa S, Anzai A, Kodaira M, Takei M, Sano F, Ueda I, Kawakami T, Hayashida K, Kohno T, Kohsaka S, Abe T, Fukuda K.
  • Journal Title: Coron Artery Dis Volume: 27(5) Pages: 405-11
  • DOI: doi: 10.1097/MCA.0000000000000375.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Glutamine Oxidation Is Indispensable for Survival of Human Pluripotent Stem Cells. (2016)
  • Author(s): Tohyama S, Fujita J, Hishiki T, Matsuura T, Hattori F, Ohno R, Kanazawa H, Seki T, Nakajima K, Kishino Y, Okada M, Hirano A, Kuroda T, Yasuda S, Sato Y, Yuasa S, Sano M, Suematsu M, Fukuda K.
  • Journal Title: Cell Metab. Volume: 23(4) Pages: 663-74.
  • DOI: doi: 10.1016/j.cmet.2016.03.001.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Arrhythmogenic disease modeling using iPS cells (2018)
  • Author(s): Shinsuke Yuasa
  • Organizer: The 1st JCS Council Forum on Basic CardioVascular Research
  • Invited
• [Presentation] iPS細胞を用いた心不全の診断 (2017)
  • Author(s): 湯浅慎介
  • Organizer: 日本心不全学会
  • Invited
• [Presentation] Cardiac Arrhythmia Modeling by Induced Pluripotent Stem Cells (2017)
  • Author(s): Shinsuke Yuasa
  • Organizer: The 10th Asia Pacific Heart Rhythm Society Scientific Session In Conjunction with the Annual Meeting of the Japanese Heart Rhythm Society
  • Invited
• [Presentation] Disease modeling by iPS cells (2017)
  • Author(s): Shinsuke Yuasa
  • Organizer: The 10th Asia Pacific Heart Rhythm Society Scientific Session In Conjunction with the Annual Meeting of the Japanese Heart Rhythm Society
  • Invited
• [Presentation] iPS細胞を用いた循環器疾患の病態解明 (2017)
  • Author(s): 湯浅慎介
  • Organizer: 日本炎症・再生医学会
  • Invited
• [Presentation] iPS細胞を用いた心筋症の病態解明 (2017)
  • Author(s): 湯浅慎介
  • Organizer: 第3回 日本心筋症研究会
  • Invited
• [Presentation] Arrhythmogenic Disease Modeling by iPS Cells. (2017)
  • Author(s): 湯浅慎介
  • Organizer: The 81st Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society.
  • Invited
• [Presentation] iPS細胞を用いた肥大型心筋症の治療方法の開発 (2016)
  • Author(s): 湯浅慎介
  • Organizer: 第20回日本心不全学会
  • Invited
• [Presentation] G-CSFによる骨格筋幹細胞維持機構と筋疾患治療への応用 (2016)
  • Author(s): 湯浅慎介
  • Organizer: 第89回日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] iPS細胞を用いた循環器疾患の解析 (2016)
  • Author(s): 湯浅慎介
  • Organizer: 第37回日本炎症・再生医学会
  • Invited