2017 Fiscal Year Annual Research Report
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16H05321
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
中森 雅之 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (60630233)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 筋強直性ジストロフィー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
筋強直性ジストロフィー（myotonic dystrophy; MyD）は、成人で最も多い遺伝性筋疾患で、骨格筋だけでなく、心筋や脳など多臓器が侵される。本症では、伸長したCTGリピートから転写された異常RNAが、スプライシング調節機構を障害して広汎なスプライシング異常を引き起こす。本研究では、MyDの病態の中心となる異常RNAをターゲットとして、核酸医薬や低分子化合物を用いたMyD治療法を確立する。特に、医学だけでなく薬学・化学生物学の革新的技術を応用して、MyDの全身症状を統合的に改善する、安全性の高い包括的治療法の確立を目指している。当該年度は、前年度までにMyDモデル細胞で配列・構造を最適化したGapmer型アンチセンス核酸（Gapmer-ASO）による、MyDモデル動物脳室内直接投与での中枢神経系への治療効果を検討した。Gapmer-ASOに新規修飾核酸を導入することで中枢神経毒性の低減化を達成し、異常RNAの直接分解効果も確認した。また、異常RNA凝集体形成抑制によりRNA毒性を低減させる効果をもつ低分子化合物の開発についても、前年度にMyDモデルマウス腹腔内投与で効果を示した化合物のプロドラッグ化を行い、MyDモデルマウス経口投与でのスプライシング異常や筋強直症状の改善を実証した。また、MyDで最も重要な症状である筋萎縮の原因となるスプライシング異常の同定については、重症型MyD骨格筋を用いたRNA-seqによる網羅的解析を行い、候補となる新規スプライシング異常を多数同定した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
MyDへの包括的治療法確立へむけ、異常RNAに作用する核酸医薬および低分子化合物の開発は、中枢神経系投与での有効性と安全性の向上および、より臨床投与に近い経口投与での効果実証と、ともにおおむね順調に推移している。
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| Strategy for Future Research Activity |
配列・構造を最適化したGapmer型アンチセンス核酸（Gapmer-ASO）について、中枢神経系だけでなく、MyDモデルマウス骨格筋・心筋組織への移行性ならびに異常RNA抑制効果の検証を行う。異常RNA毒性低減効果を持つ低分子化合物については、すでにMyDモデルマウスへの経口投与で有効性が示されている化合物との併用による、カクテル療法の確立（有効用量や治療プロトコール決定）を目指す。また、今回同定された筋萎縮の原因となる可能性のあるスプライシング異常について、正常細胞・正常マウスでこれらスプライシング異常を誘導することにより筋萎縮が再現されるか否かの検証を行う。
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