2018 Fiscal Year Annual Research Report
Therapeutic developemt for myotonic dystrophy
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16H05321
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
中森 雅之 大阪大学, 医学系研究科, 特任講師(常勤) (60630233)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 筋強直性ジストロフィー / 低分子化合物 / 核酸医薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
筋強直性ジストロフィー（MyD）は、成人で最も多い遺伝性筋疾患で、骨格筋だけでなく、心筋や脳など多臓器が侵される。本症では、伸長したCTGリピートから転写された異常RNAが、スプライシング調節機構を障害して広汎なスプライシング異常を引き起こす。本研究では、MyDの病態の中心となる異常RNAをターゲットとして、核酸医薬や低分子化合物を用いたMyD治療法を確立する。特に、医学だけでなく薬学・化学生物学の革新的技術を応用して、MyDの全身症状を統合的に改善する、安全性の高い包括的治療法の確立を目指している。当該年度は、構造配列最適化したGapmer型アンチセンス核酸（Gapmer-ASO）のMyDモデル動物脳室内投与による効果検証を前年度より継続して行った。モデルマウス脳組織での異常RNA抑制効果をTaqManアッセイ、核内異常RNA凝集体形成抑制効果をFluorescent in situ hybridization、スプライシング異常改善効果をRT-PCRで解析し、いずれもGapmer-ASOの中枢神経系での効果を実証した。また、経口投与でそれぞれ治療効果が示されているエリスロマイシンとフラミジンのカクテル療法により、MyDモデルマウスの骨格筋での異常RNA抑制効果と凝集体形成抑制効果、スプライシング異常改善効果および筋強直症状改善効果を確認し、効果的な治療レジメンを確立した。前年度に引き続き、筋萎縮への関与が疑われるスプライシング異常をマウスで人工的に誘導して、その病理学的変化を解析した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
筋強直性ジストロフィーへの包括的治療法確立へむけ、異常RNAに作用する核酸医薬および低分子化合物の開発について、Gapmer型アンチセンス核酸の中枢神経系投与での効果を実証し、経口投与での候補低分子化合物のカクテル療法を確立するなど、おおむね順調に推移している。
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| Strategy for Future Research Activity |
配列・構造を最適化したGapmer型アンチセンス核酸（Gapmer-ASO）について、中枢神経系だけでなく、MyDモデルマウス骨格筋・心筋組織への移行性ならびに治療効果の検証を行う。異常RNA毒性低減効果を持つ低分子化合物についても、構造活性相関データをもとにさらに有効性の高い化合物開発を目指す。また、MyDのリピート異常伸長に関わる因子についての探索も継続して行うほか、MyDモデルマウスでリピート長の制御を目的とする治療開発も行う。
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