2018 Fiscal Year Annual Research Report
変性型認知症の各種蓄積タンパクイメージングによる病態研究
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16H05324
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| Research Institution | National Institutes for Quantum and Radiological Science and Technology |
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Principal Investigator |
樋口 真人 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 脳機能イメージング研究部, 次長(定常) (10373359)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 神経科学 / 認知症 / 薬理学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1) αシヌクレイン・TDP-43のPET薬剤探索と有用性評価
αシヌクレイン線維を脳内に接種したマーモセットに、プローブ候補化合物1種の放射性標識体を投与し、ポジトロン断層撮影（PET）を実施した。その結果、接種部位近傍で化合物の集積増加が観察された。また、線維を大脳基底核に接種した野生型マウスに上記化合物の非標識体を投与して、インビボ二光子レーザー蛍光顕微鏡観察を実施した。その結果、病変が大脳新皮質へと伝播する様子を、経時的に捉えることに成功した。また、線維の一部は血管周囲のグリアリンパ腔、ひいては脳表へと運ばれることが明らかになった。TDP-43病変に結合するプローブ候補化合物1種とその標識前駆体を合成委託して、放射性標識体の合成を実施した。標識体をオートラジオグラフィーに用いて、TDP-43病変を多数含有する患者脳切片において、化合物の明瞭な特異結合が観察された。
2) アミロイド・タウ病変に結合する化合物の評価
アミロイドプローブPiBとタウ病変プローブPBB3を用いた臨床PETでは、アルツハイマー病患者の前頭眼窩野におけるタウ集積が、やる気の低下（アパシー）と密接に関連することを明らかにした（Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry誌に掲載）。また、進行性核上性麻痺患者において、大脳白質のタウ沈着が、運動・認知機能障害と相関することを見出した（Movement Disorder誌に掲載）。タウ病変が脳内に形成されるモデルマウスにおいて、実験的治療としてドキシサイクリンを経口投与したところ、Tet-Offシステムを介するタウ沈着の抑制が経時的なPETおよび二光子レーザー蛍光顕微鏡で確認できた。従って、これらのイメージングは、タウ病態を標的とする治療薬候補物質の薬効評価系として有用と考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
αシヌクレイン病変プローブの開発は、候補化合物のインビボ評価が、線維接種マーモセットならびにマウスで予定通り進んでおり、臨床応用性の見通しが立ち始めているのに加えて、病態解明にも役立つ所見が得られている。TDP-43病変プローブの開発も、有力な候補化合物の標識体を計画通りに作製し、オートラジオグラフィーで良好な結果が得られたことより、予想された通りの進捗と言える。
アミロイドとタウ病変のプローブを用いた臨床PET研究についても、各種神経変性疾患で、疾患ごとに特徴的な異常タンパク集積分布や、集積と臨床症状との相関が見出され、論文成果を生み出したことより、順調な進展と言える。さらにタウトランスジェニックマウスの実験的治療において、タウ病変形成の抑制効果をPETと生体顕微鏡イメージングで捉えられたことから、抗タウ療法の薬効評価系構築も、計画通りに進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
1)αシヌクレイン・TDP-43のPET薬剤探索と有用性評価
αシヌクレイン病変プローブ開発は、引き続き線維接種マーモセットモデルのPETを施行して、病変の脳内伝播を追跡し、定量性の評価と合わせて、臨床への応用性を検討する。また、線維接種モデルマウスの経時的なインビボ二光子レーザー蛍光顕微鏡により、病変の伝播が捉えられることが判明したので、同技術とPETを組み合わせることで、病変伝播と神経変性や神経炎症との関連性を明らかにする。その際には、神経細胞・グリア細胞での蛍光タンパク発現や、神経炎症PETイメージングを利用する。TDP-43病変プローブ開発は、放射性標識体を正常マウスに投与し、脳移行性や脳からの洗い出し速度を、PETにより評価する。これと共に、ヒト脳からTDP-43凝集体を抽出して、標識体の結合試験を実施し、親和性を明らかにする。動態と結合特性のデータに基づいて、臨床応用の可能性を検討する。
2)アミロイド・タウ病変に結合する化合物の評価
臨床PET研究については、これまでの取り組みを継続し、疾患ごと、病期ごとの病変と臨床症状との関連性を明らかにする。
タウ病変モデルマウスの経時的イメージングについては、ドキシサイクリンを用いた実験的治療で、タウPETと二光子レーザー蛍光顕微鏡の有用性が明らかになったことから、今後は神経の興奮／抑制バランスや、炎症性グリアの活性を抑制する薬剤などを用いて、マウスのタウ病態が抑制されるかどうかを、経時的なPETおよび顕微鏡イメージングにより検討し、治療薬開発におけるイメージング評価系の有用性をさらに明確にする。
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