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2019 Fiscal Year Annual Research Report

変性型認知症の各種蓄積タンパクイメージングによる病態研究

Research Project

Project/Area Number 16H05324
Research InstitutionNational Institutes for Quantum and Radiological Science and Technology

Principal Investigator

樋口 真人  国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 脳機能イメージング研究部, 部長(定常) (10373359)

Project Period (FY) 2016-04-01 – 2020-03-31
Keywords神経科学 / 認知症 / 薬理学
Outline of Annual Research Achievements

1) αシヌクレイン・TDP-43のPET薬剤探索と有用性評価
前年度に引き続き、αシヌクレイン病変のプローブ候補化合物を用いて、αシヌクレイン線維接種モデルマーモセットのPETイメージングを実施した。その結果、線維接種部位である片側の線条体から、神経線維投射経路に沿ってαシヌクレイン凝集体が伝播する様子を、経時的PETで捉えることに成功した。また、接種部位と線維連絡がある中脳へ伝播が及ぶのに伴って、中脳黒質のドーパミン神経が障害をきたすことが、経時的なドーパミントランスポーターPETによって明らかになった。このプローブ化合物は臨床応用可能と判定し、安全性試験など臨床評価の準備を開始した。並行して、この化合物を含む特許のPCT出願を行った。
TDP-43病変に結合する薬剤としては、正常マウスでプローブ候補の標識体の動態を評価し、良好な脳移行性と脳からのクリアランスを確認できた。次いで標識体を用いてヒト脳切片のオートラジオグラフィーを実施し、TDP-43病変蓄積部位への標識体の特異的な結合を確認しえた。これらの結果より、この標識化合物も臨床応用可能と判定した。
2) アミロイド・タウ病変に結合する化合物の評価
(a) PETによるアミロイドおよびタウ病理の意義の検討:高齢発症のうつ病患者では、精神症状を伴う症例においてアミロイドではなくタウが脳内に蓄積し、蓄積量と精神症状に相関があることが示された(Mol Psychiatry, in press)。
(b) タウ病変PET薬剤の評価:今年度は、抑制性ニューロンを賦活する薬剤をタウ病態モデルマウスに投与し、興奮/抑制バランスが是正されることを生体二光子レーザー顕微鏡のカルシウムイメージングで検証しえた。さらにこの薬剤を数カ月にわたり投与することで、タウ蓄積と脳萎縮が顕著に抑制されることを、それぞれタウPETとMRIにより明らかにした。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (24 results)

All 2020 2019 Other

All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (10 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 10 results,  Open Access: 2 results) Presentation (11 results) (of which Int'l Joint Research: 9 results,  Invited: 11 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results) (of which Overseas: 1 results)

  • [Int'l Joint Research] ペンシルバニア大学(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      ペンシルバニア大学
  • [Int'l Joint Research] カロリンスカ研究所(スウェーデン)

    • Country Name
      SWEDEN
    • Counterpart Institution
      カロリンスカ研究所
  • [Journal Article] Excess tau PET ligand retention in elderly patients with major depressive disorder: a PET study2020

    • Author(s)
      Moriguchi Sho、(14名略)、Higuchi Makoto
    • Journal Title

      Molecular Psychiatry

      Volume: - Pages: -

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Deschloroclozapine: a potent and selective chemogenetic actuator enables rapid neuronal and behavioral modulations in mice and monkeys2020

    • Author(s)
      Nagai Yuji、(25名略)、Higuchi Makoto、Jian Jin、Bryan L. Roth、Minamimoto Takafumi
    • Journal Title

      Nature Neuroscience

      Volume: - Pages: -

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Visualization of AMPA receptors in living human brain with positron emission tomography2020

    • Author(s)
      Miyazaki Tomoyuki、(27名略)、Higuchi Makoto、Uchida Hiroyuki、Takahashi Takuya
    • Journal Title

      Nature Medicine

      Volume: 26 Pages: 281~288

    • DOI

      10.1038/s41591-019-0723-9

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Selective Disruption of Inhibitory Synapses Leading to Neuronal Hyperexcitability at an Early Stage of Tau Pathogenesis in a Mouse Model2020

    • Author(s)
      Shimojo Masafumi、Takuwa Hiroyuki、Takado Yuhei、Tokunaga Masaki、Tsukamoto Satoshi、Minatohara Keiichiro、Ono Maiko、Seki Chie、Maeda Jun、Urushihata Takuya、Minamihisamatsu Takeharu、Aoki Ichio、Kawamura Kazunori、Zhang Ming-Rong、Suhara Tetsuya、Sahara Naruhiko、Higuchi Makoto
    • Journal Title

      The Journal of Neuroscience

      Volume: 40 Pages: 3491~3501

    • DOI

      10.1523/JNEUROSCI.2880-19.2020

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Staging of tau distribution by positron emission tomography may be useful in clinical staging of Alzheimer disease2020

    • Author(s)
      Aohara Kenta、Minatani Shinobu、Kimura Hiroko、Takeuchi Jun、Takeda Akitoshi、Kawabe Joji、Wada Yasuhiro、Mawatari Aya、Watanabe Yasuyoshi、Shimada Hitoshi、Higuchi Makoto、Suhara Tetsuya、Itoh Yoshiaki
    • Journal Title

      Neurology and Clinical Neuroscience

      Volume: 8 Pages: 61~67

    • DOI

      10.1111/ncn3.12366

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Classification of Clinically Diagnosed Alzheimer’s Disease Associated with Diabetes Based on Amyloid and Tau PET Results2019

    • Author(s)
      Takenoshita Naoto、Shimizu Soichiro、Kanetaka Hidekazu、Sakurai Hirofumi、Suzuki Ryo、Miwa Takashi、Odawara Masato、Ishii Kenji、Shimada Hitoshi、Higuchi Makoto、Suhara Tetsuya、Hanyu Haruo
    • Journal Title

      Journal of Alzheimer's Disease

      Volume: 71 Pages: 261~271

    • DOI

      10.3233/JAD-190620

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Humanization of the entire murine Mapt gene provides a murine model of pathological human tau propagation2019

    • Author(s)
      Saito Takashi、Mihira Naomi、Matsuba Yukio、Sasaguri Hiroki、Hashimoto Shoko、Narasimhan Sneha、Zhang Bin、Murayama Shigeo、Higuchi Makoto、Lee Virginia M. Y.、Trojanowski John Q.、Saido Takaomi C.
    • Journal Title

      Journal of Biological Chemistry

      Volume: 294 Pages: 12754~12765

    • DOI

      10.1074/jbc.RA119.009487

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] PET-detectable tau pathology correlates with long-term neuropsychiatric outcomes in patients with traumatic brain injury2019

    • Author(s)
      Takahata Keisuke、(18名略)、Higuchi Makoto
    • Journal Title

      Brain

      Volume: 142 Pages: 3265~3279

    • DOI

      10.1093/brain/awz238

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Design, Synthesis, and Evaluation of (4R)-1-{3-[2-(18F)Fluoro-4-methylpyridin-3-yl]phenyl}-4-[4-(1,3-thiazol-2-ylcarbonyl)piperazin-1-yl]pyrrolidin-2-one ([18F]T-401) as a Novel Positron-Emission Tomography Imaging Agent for Monoacylglycerol Lipase2019

    • Author(s)
      Hattori Yasushi、Aoyama Kazunobu、Maeda Jun、Arimura Naoto、Takahashi Yasuko、Sasaki Masako、Fujinaga Masayuki、Seki Chie、Nagai Yuji、Kawamura Kazunori、Yamasaki Tomoteru、Zhang Ming-Rong、Higuchi Makoto、Koike Tatsuki
    • Journal Title

      Journal of Medicinal Chemistry

      Volume: 62 Pages: 2362~2375

    • DOI

      10.1021/acs.jmedchem.8b01576

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Amyloid-Negative Dementia in the Elderly is Associated with High Accumulation of Tau in the Temporal Lobes2019

    • Author(s)
      Takeuchi Jun、Kikukawa Takayuki、Saito Haruna、Hasegawa Itsuki、Takeda Akitoshi、Hatsuta Hiroyuki、Kawabe Joji、Wada Yasuhiro、Mawatari Aya、Igesaka Ami、Doi Hisashi、Watanabe Yasuyoshi、Shimada Hitoshi、Kitamura Soichiro、Higuchi Makoto、Suhara Tetsuya、Itoh Yoshiaki
    • Journal Title

      The Open Biomedical Engineering Journal

      Volume: 13 Pages: 55~66

    • DOI

      10.2174/1874120701913010055

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Imaging neural and glial pathways and their functions in homeostasis and pathogenesis2020

    • Author(s)
      Higuchi Makoto
    • Organizer
      The 10th Niigata University Brain Research Institute International Symposium
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Tau imaging2020

    • Author(s)
      Higuchi Makoto
    • Organizer
      The 18th Conference of Peace through Mind/Brain Science
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] In-vivo assessments of protein fibrillogenesis, oxidative stress, and reactive gliosis2020

    • Author(s)
      Higuchi Makoto
    • Organizer
      The 8th International Symposium of Gunma University Initiative for Advanced Research
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] In Vivo Optical and PET Imaging of Disseminating Alpha-synuclein Pathologies in Animal Models2019

    • Author(s)
      Higuchi Makoto
    • Organizer
      Michael J. Fox Foundation alpha-Synuclein Imaging Summit
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Future Molecular Imaging Techniques in Neurodegenerative Diseases2019

    • Author(s)
      Higuchi Makoto
    • Organizer
      2019 International Conference of Korean Movement Disorder Society
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] グリアリンパ系と脳内ミエロイドリレー: 新たに発見された脳内インフラの役割2019

    • Author(s)
      樋口真人
    • Organizer
      第92回日本生化学会大会
    • Invited
  • [Presentation] 認知症の診断・治療へ貢献する核医学イメージングの新展開2019

    • Author(s)
      樋口真人
    • Organizer
      日本核医学会近畿地方会
    • Invited
  • [Presentation] Imaging of tau pathologies with PBB3 and its fluorinated derivatives2019

    • Author(s)
      Higuchi Makoto
    • Organizer
      Molecular Imaging Analysis on Brain Disorders - Fukui 2019
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Roles of astrocytes in Alzheimer's disease revealed by multiscale in vivo imaging2019

    • Author(s)
      Higuchi Makoto
    • Organizer
      International Symposium on Reactive Astrocytes and Alzheimer's Disease of The Brain Research Program
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Novel homeostatic function of glial cells in health and disease2019

    • Author(s)
      Higuchi Makoto
    • Organizer
      第60回日本神経学会学術集会
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Updates on PET imaging of tau pathologies2019

    • Author(s)
      Higuchi Makoto
    • Organizer
      第60回日本神経学会学術集会
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Patent(Industrial Property Rights)] αシヌクレイン凝集体結合剤及びイメージング方法2020

    • Inventor(s)
      樋口真人, 小野麻衣子, 須原哲也, 張明栄
    • Industrial Property Rights Holder
      樋口真人, 小野麻衣子, 須原哲也, 張明栄
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      PCT/JP2020/002607
    • Overseas

URL: 

Published: 2021-01-27  

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