2017 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of the mechanisms of incretin secretion: similarities or differences of GIP and GLP-1 secretion
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16H05326
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
稲垣 暢也 京都大学, 医学研究科, 教授 (30241954)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
原田 範雄 京都大学, 医学研究科, 講師 (50530169)
林 良敬 名古屋大学, 環境医学研究所, 准教授 (80420363)
山根 俊介 京都大学, 医学研究科, 助教 (90582156)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | インクレチン / GIP / GLP-1 / K細胞 / L細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は長鎖脂肪酸受容体GPR40とGPR120がK細胞に発現し、それぞれ異なる機序で脂肪摂取後のGIP分泌に関与することを報告した。しかし両受容体を同時に欠失した状況下での、インクレチン分泌に関しては不明であり、今回両受容体のダブル欠損マウスにおけるインクレチン分泌の評価、K細胞の解析を行った。野生型(WT)、GPR40およびGPR120ダブル欠損(DKO)マウスを用いて経口ブドウ糖・コーン油負荷試験(OGTT・OCTT)を行い、GIPとGLP-1分泌を評価した。OGTTではGIP、GLP-1ともにWTマウスとDKOマウスに有意差を認めなかった。一方、OCTT時にはDKOマウスのGIP分泌が、WTの90%以上減少し有意なGIP分泌を得られなかった。またGLP-1も有意な分泌を認めなかった。DKOマウスとGIP-GFPノックインマウスと交配してK細胞を可視化し、上部小腸内のK細胞数やK細胞内の遺伝子発現量を比較した。DKOマウスのK細胞の数やK細胞内GIP遺伝子の発現は野生型マウスと同等であった。K細胞内のGPR120およびGPR40の発現はいずれも消失していたが、GPR119、FATP1-5、CD36等他の脂質関連遺伝子の発現量に変化を認めなかった。胆汁酸受容体TGR5発現もWTマウスと同等だったが、FXR発現はDKOマウスで有意に上昇した。DKOマウスで有意なGIPおよびGLP-1分泌を得られないことから、脂肪摂取後の脂肪酸感知はGPR120とGPR40の2つの受容体が担うことが示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
GIP-GFPおよびグルカゴン-GFPマウスを用いたK細胞およびL細胞解析は順調に進んでいる。特にK細胞およびL細胞における脂肪酸受容体の役割については、ほぼ終了しつつある。現在FXRとインクレチン分泌の解析を行っている。腸管内L細胞の解析も順調に進み2018年には、既に論文発表を行った。L細胞に高発現する分子の解析についてもSTC-1細胞を用いてGLP-1分泌に対する分子の役割について解析中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
1) GIP分泌におけるFABP5の役割について：解析手法を変更して、再度評価予定である。
2) 脂質によるGIP分泌における胆汁の作用点の解明：GPR40/GPR120ダブル欠損マウスにおいてFXRの発現が上昇していたことから、K細胞に発現するFXRの意義についてSTC-1細胞を用いて評価する。
3) K細胞とL細胞の分布の違いについての検討：腸管部位ごとのL細胞、K細胞を単離回収は終了しており、今後マイクロアレイやRT-PCRで転写因子群を比較する。
4) L細胞に高発現する分子の単離同定：現在L細胞に発現する一分子にターゲットを絞り、機能解析を進めている。
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[Journal Article] Dietary habits associated with reduced insulin resistance: The Nagahama Study.2018
Author(s)
Ikeda K, Sato T, Nakayama T, Tanaka D, Nagashima K, Mano F, Joo E, Fujimoto S, Takahashi Y, Kosugi S, Sekine A, Tabara Y, Matsuda F, Inagaki N; Nagahama Study Group.
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Journal Title
Diabetes Res Clin Pract
Volume: In press
Pages: In press
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Glucose-dependent insulinotropic polypeptide is required for moderate high fat diet, but not high carbohydrate diet-induced weight gain.2018
Author(s)
Maekawa R, Ogata H, Murase M, Harada N, Suzuki K, Joo E, Sankoda A, Iida A, Izumoto T, Tsunekawa S, Hamada Y, Oiso Y, Inagaki N, Arima H, Hayashi Y, Seino Y.
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Journal Title
Am J Physiol Endocrinol Metab
Volume: In press
Pages: In press
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Whole-exome sequencing in a Japanese family with highly aggregated diabetes identifies a candidate susceptibility mutation in ADAMTSL3.2018
Author(s)
Jambaljav B, Tanaka D, Nagashima K, Harashima SI, Harada N, Harada T, Fujiwara Y, Wang Y, Liu Y, Tabara Y, Matsuda F, Koizumi A, Inagaki N.
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Journal Title
Diabetes Res Clin Pract
Volume: 135
Pages: 143-149
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Distribution and hormonal characterization of primary murine L-cells throughout the gastrointestinal tract.2018
Author(s)
Suzuki K, Iwasaki K, Murata Y, Harada N, Yamane S, Shibue K, Joo E, Sankoda A, Fujiwara Y, Hayashi Y, Inagaki N.
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Journal Title
J Diabetes Investig
Volume: 9(1)
Pages: 25-32
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Significance of dopamine D1 receptor signalling for steroidogenic differentiation of human induced pluripotent stem cells.2017
Author(s)
Matsuo K, Sone M, Honda-Kohmo K, Toyohara T, Sonoyama T, Taura D, Kojima K, Fukuda Y, Ohno Y, Inoue M, Ohta A, Osafune K, Nakao K, Inagaki N.
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 7(1)
Pages: In press
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Glucose-lowering effects and safety of DS-8500a, a G protein-coupled receptor 119 agonist, in Japanese patients with type 2 diabetes: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, multicenter, phase II study.2017
Author(s)
Inagaki N, Chou HS, Tsukiyama S, Washio T, Shiosakai K, Nakatsuka Y, Taguchi T.
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Journal Title
BMJ Open Diabetes Res Care
Volume: 5(1)
Pages: In press
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Circulating osteocrin stimulates bone growth by limiting C-type natriuretic peptide clearance.2017
Author(s)
Kanai Y, Yasoda A, Mori KP, Watanabe-Takano H, Nagai-Okatani C, Yamashita Y, Hirota K, Ueda Y, Yamauchi I, Kondo E, Yamanaka S, Sakane Y, Nakao K, Fujii T, Yokoi H, Minamino N, Mukoyama M, Mochizuki N, Inagaki N.
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Journal Title
J Clin Invest
Volume: 127(11)
Pages: 4136-4147
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Identification of a small molecule that facilitates the differentiation of human iPSCs/ESCs and mouse embryonic pancreatic explants into pancreatic endocrine cells.2017
Author(s)
Kondo Y, Toyoda T, Ito R, Funato M, Hosokawa Y, Matsui S, Sudo T, Nakamura M, Okada C, Zhuang X, Watanabe A, Ohta A, Inagaki N, Osafune K.
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Journal Title
Diabetologia
Volume: 60(8)
Pages: 1454-1466
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] 転写因子Pancreatic duodenal homeobox-1(Pdx1)は加齢に伴うGIP分泌亢進に関与する2018
Author(s)
池口 絵理, 原田 範雄, 金丸 良徳, 三小田 亜希子, 山根 俊介, 岩﨑 可南子, 今城 正道, 村田 由貴, 鈴木 和代, 城尾 恵里奈, 稲垣 暢也.
Organizer
第31回日本糖尿病・肥満動物学会学術集会
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[Presentation] Long chain free fatty acid receptor GPR120 mediates oil-induced GIP secretion through CCK in mice.2017
Author(s)
Sankoda A, Harada N, Iwasaki K, Yamane S, Murata Y, Shibue K, Thewjitcharoen Y, Suzuki K, Harada T, Kanemaru Y, Shimazu-Kuwahara S, Hirasawa A, Inagaki N.
Organizer
Asia Islet Biology and Incretin Symposium
Int'l Joint Research
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[Presentation] 長鎖脂肪酸受容体GPR120とGPR40は異なる機序で脂肪摂取時のGIP分泌に関与する2017
Author(s)
三小田 亜希子, 原田 範雄, 岩﨑 可南子, 山根 俊介, 村田 由貴, 金丸 良徳, 鈴木 和代, 渋江 公尊, 原田 貴成, 城尾 恵里奈, 平澤 明, 稲垣 暢也.
Organizer
第60回日本糖尿病学会年次学術集会
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[Presentation] 過食肥満下におけるインクレチンGIPの生体内への影響について2017
Author(s)
桑原 智子, 原田 範雄, 金丸 良徳, 山根 俊介, 村田 由貴, 三小田 亜希子, 岩崎 可南子, 城尾 恵里奈, 渋江 公尊, 原田 貴成, 池口 絵理, 藤原 雄太, 稲垣 暢也.
Organizer
第60回日本糖尿病学会年次学術集会
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