骨―脂肪組織連関の制御に関わるIL-11の役割および作用機序の解明

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16H05327
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 松本 俊夫 徳島大学, 先端酵素学研究所(オープンイノベ), 名誉教授 (20157374)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 福本 誠二 徳島大学, 先端酵素学研究所(オープンイノベ), 特任教授 (30202287) ; 沢津橋 俊 徳島大学, 先端酵素学研究所(オープンイノベ), 特任講師 (70535103) ; MARIA TSOUMPRA 徳島大学, 先端酵素学研究所(オープンイノベ), 特任研究員 (80756198)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 遺伝子 / シグナル伝達 / 脂質 / 老化 / 骨粗鬆症 / 骨代謝

Outline of Annual Research Achievements

骨と脂肪組織・エネルギー代謝との密接な連関が、骨芽細胞・脂肪細胞分化の制御に中心的役割を果たす古典的Wntシグナルを介する可能性がある。そこでWntシグナル抑制因子の発現抑制を介してWntシグナルを促進し骨芽細胞分化・骨形成を促進するIL-11の役割を解明するため、骨芽細胞および脂肪細胞特異的IL-11欠損マウスを作成し何れの組織由来のIL-11が重要かについて解明を進めた。
全身性IL-11欠損マウスでは、骨でのWntシグナル抑制因子の発現が亢進し骨形成低下に基づく骨量減少が認められ、力学的負荷に反応する骨形成の促進が抑制されていた。一方、全身の白色脂肪組織量が増加し、これが中性脂肪分解酵素の発現低下による可能性が明らかとなった。また脂肪組織でのadiponectin発現が低下する一方、leptin発現は促進されていた。これに伴いインスリン抵抗性の増大と耐糖能の低下が認められた。
骨芽細胞特異的IL-11欠損マウスでは骨形成低下と骨量減少を認めると共に全身の白色脂肪の増加が認められた。更に、脂肪細胞特異的IL-11欠損マウスの作成も進めており、脂肪細胞由来IL-11の骨形成・骨量および白色脂肪組織の形成における役割についての解析も進める予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

全身性IL-11欠損マウスの解析は順調に進み、ほぼ当初解析を計画していたほぼ全ての項目についての解析を終えた。
骨芽細胞系細胞のほぼ全ての分化段階でIL-11発現が欠損する骨芽細胞特異的IL-11欠損 (IL-11Δob/Δob)マウスは、IL-11 floxマウス (IL-11fl/fl)とosterix-Creトランスジェニックマウスとの交配に多大な時間を要したものの、平成28年度内に作成に成功し解析を進めている。またosteocalcin-CreトランスジェニックマウスとIL-11fl/flマウスとの交配による後期骨芽細胞～骨細胞特異的IL-11欠損マウスの作成も進めている。
IL-11fl/flマウスとadiponectin-Creトランスジェニックマウスとの交配も進んでおり、脂肪細胞特異的IL-11欠損(IL-11Δad/Δad)マウスも間もなく作成できる予定である。

Strategy for Future Research Activity

計画通り進捗しており、osterix-CreマウスとIL-11fl/flマウスとの交配を進めることにより終末分化骨芽細胞および骨細胞由来のIL-11の役割の重要性について解明を進めると共に、IL-11fl/flマウスとadiponectin-Creトランスジェニックマウスとの交配も進め、脂肪細胞特異的IL-11欠損(IL-11Δad/Δad)マウスが作成され次第、その骨代謝・骨量および白色脂肪組織の解析を進める予定である。

Research Products

• [Journal Article] Assessment criteria for vitamin D deficiency/insufficiency in Japan: proposal by an expert panel supported by the Research Program of Intractable Diseases, Ministry of Health, Labour and Welfare, Japan, the Japanese Society for Bone and Mineral Research and the Japan Endocrine Society [Opinion]. (2017)
  • Author(s): Okazaki R, Ozono K, Fukumoto S, Inoue D, Yamauchi M, Minagawa M, Michigami T, Takeuchi Y, Matsumoto T, Sugimoto T
  • Journal Title: J Bone Miner Metab Volume: 35 Pages: 1-5
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ16-0548.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Expansion of Th1-like Vgamma9Vdelta2T cells by new-generation IMiDs, lenalidomide and pomalidomide, in combination with zoledronic acid. (2017)
  • Author(s): Harada T, Miki H, Cui Q, Oda A, Amachi R, Teramachi J, Bat-Erdene A, Sogabe K, Iwasa M, Fujii S, Nakamura S, Kagawa K, Yoshida S, Endo I, Aihara K, Ozaki S, Matsumoto T, Abe M
  • Journal Title: Leukemia Volume: 31 Pages: 258-262
  • DOI: 10.1038/leu.2016.273.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pim-2 is a critical target for treatment of osteoclastogenesis enhanced in myeloma. (2017)
  • Author(s): Teramachi J, Hiasa M, Oda A, Harada T, Nakamura S, Amachi R, Tenshin H, Iwasa M, Fujii S, Kagawa K, Miki H, Kurahashi K, Yoshida S, Endo I, Haneji T, Matsumoto T, Abe M
  • Journal Title: Br J Haematol Volume: E-pub Pages: E-pub
  • DOI: 10.1111/bjh.14388
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Total 25-hydroxyvitamin D levels predict fracture risk: Results from the 15-year follow-up of the Japanese Population-based Osteoporosis (JPOS) Cohort Study. (2016)
  • Author(s): Tamaki J, Iki M, Sato Y, Kajita E, Nishino H, Akiba T, Matsumoto T, Kagamimori S
  • Journal Title: Osteoporos Int Volume: E-pub Pages: E-pub
  • DOI: 10.1007/s00198-017-3967-6.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Serum carboxy-terminal telopeptide of type I collagen levels are associated with carotid atherosclerosis in patients with cardiovascular risk factors. (2016)
  • Author(s): Kondo T, Endo I, Aihara K, Onishi Y, Dong B, Ohguro Y, Kurahashi K, Yoshida S, Fujinaka Y, Kuroda A, Matsuhisa M, Fukumoto S, Matsumoto T, Abe M
  • Journal Title: Endocr J Volume: 63 Pages: 397-404
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ15-0589
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A vicious cycle between acid sensing and survival signaling in myeloma cells: acid-induced epigenetic alteration. (2016)
  • Author(s): Amachi R, Hiasa M, Teramachi J, Harada T, Oda A, Nakamura S, Hanson D, Watanabe K, Fujii S, Miki H, Kagawa K, Iwasa M, Endo I, Kondo T, Yoshida S, Aihara KI, Kurahashi K, Kuroda Y, Horikawa H, Tanaka E, Matsumoto T, Abe M
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 7 Pages: 70447-70461
  • DOI: 10.18632/oncotarget.11927
  • Peer Reviewed
• [Presentation] FGF23 enhances CYP24A1 transcription in Klotho-dependent way via ERK pathway (2016)
  • Author(s): Maria K Tsoumpra, Shun Sawatsubashi, Yuichi Takashi, Toshio Matsumoto and Seiji Fukumoto.
  • Organizer: Amer Soc Bone Miner Res 2016 Annual Meeting
  • Place of Presentation: Atlanta, USA
  • Year and Date: 2016-09-16 – 2016-09-19
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The regulatory mechanisms of FGF23 activity via GALNT3 by phosphate (2016)
  • Author(s): Yuichi Takashi, Yuka Kinoshita, Nobuaki Ito, Maria K Tsoumpra, Shun Sawatsubashi, Toshio Matsumoto, Seiji Fukumoto.
  • Organizer: Amer Soc Bone Miner Res 2016 Annual Meeting
  • Place of Presentation: Atlanta, USA
  • Year and Date: 2016-09-16 – 2016-09-19
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Bone Loss Countermeasures for Long Duration Spaceflight (2016)
  • Author(s): E Spector, T Matsumoto, J Jones, J Shapiro, T Lang, L Shackelford, S M Smith, H Evans, R Ploutz-Snyder, J Sibonga, J Keyak, T Nakamura, K Kohri, H Ohshima, G Moralez, A LeBlanc.
  • Organizer: Amer Soc Bone Miner Res 2016 Annual Meeting
  • Place of Presentation: Atlanta, USA
  • Year and Date: 2016-09-16 – 2016-09-19
  • Int'l Joint Research