2016 Fiscal Year Annual Research Report
ヒトT細胞白血病ウイルス1型による発がん機構の解明
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16H05336
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
松岡 雅雄 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (10244138)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
安永 純一朗 京都大学, ウイルス研究所, 助教 (40362404)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | HTLV-1 / HBZ / Tax |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒトT細胞白血病ウイルス1型（HTLV-1）がコードするtax, HTLV-1 bZIP factor（HBZ）遺伝子による発がん機構を明らかにする。HBZはATL細胞、HTLV-1感染細胞の形質に大きな影響を与えており、CCR4, PD-1, T cell Immunoglobulin and ITIM domain (TIGIT)の発現を誘導し増殖・浸潤・免疫抑制に関与することが示唆された。これらの分子の発現誘導機構、病態における意義を解析する。成人T細胞白血病（ATL）細胞株においてTaxの間歇的な発現パターンを見出しており、その発現機構、発がんにおける意義を明らかにする。HTLV-1による発がん機構の解明を目指す。
MT-1細胞を用いてシングルセル解析を行い約1%の細胞がTaxを発現することを見出した。しかし、Taxのノックダウンにより2－3週間で全ての細胞が死滅したことからTax発現が間歇的であることが示された。Taxに反応してEGFPを発現するレポーターを導入したところTax発現は間歇的であり、発現時間は平均19時間であることを見出した。Tax発現細胞を分離して、そのトランスクリプトームをRNA-seqで解析した。Taxで発現増加する遺伝子群をピックアップして、シングルセルレベルでの発現解析を行い、Tax陰性細胞でも抗アポトーシス遺伝子の発現に2峰性があることを見出した。この現象を数理モデルを構築して検証した。
HBZによりCCR4遺伝子の発現が誘導されるが、CCR4が組織への遊走、皮膚浸潤に関与していることを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Taxの間歇的発現という重要な知見を見出し、その意義を明らかにできた。HBZが発現誘導するCCR4が浸潤に係わることを示した。
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| Strategy for Future Research Activity |
Taxの間歇的な発現がTリンパ球特異的に起こるのかを解析し、その分子機構解析へと繋げる。HBZが発現誘導する分子の解析に加えて、HBZの細胞質内局在に重要なTHEMISとの関連を解析する。
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