2017 Fiscal Year Annual Research Report
ヒトT細胞白血病ウイルス1型による発がん機構の解明
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16H05336
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
松岡 雅雄 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (10244138)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
安永 純一朗 京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 講師 (40362404)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | HTLV-1 / 成人T細胞白血病 / Tax / HBZ / IL-10 / IL-6 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒトT細胞白血病ウイルス1型（HTLV-1）がコードするtax, HTLV-1 bZIP factor（HBZ）遺伝子による発がん機構を明らかにする。HBZはATL細胞、HTLV-1感染細胞の形質に大きな影響を与えており、CCR4, PD-1, T cell Immunoglobulin and ITIM domain (TIGIT)の発現を誘導し増殖・浸潤・免疫抑制に関与することが示唆された。これらの分子の発現誘導機構、病態における意義を解析する。成人T細胞白血病（ATL）細胞株においてTaxの間歇的な発現パターンを見出しており、その発現機構、発がんにおける意義を明らかにする。HTLV-1による発がん機構の解明を目指す。
MT-1細胞を用いてシングルセル解析を行い約1%の細胞がTaxを発現することを見出した。しかし、Taxのノックダウンにより2－3週間で全ての細胞が死滅したことからTax発現が間歇的であることが示された。Taxに反応してEGFPを発現するレポーターを導入したところTax発現は間歇的であり、発現時間は平均19時間であることを見出した。Tax発現細胞を分離して、そのトランスクリプトームをRNA-seqで解析した。Taxで発現増加する遺伝子群をピックアップして、シングルセルレベルでの発現解析を行い、Tax陰性細胞でも抗アポトーシス遺伝子の発現に2峰性があることを見出した。この現象を数理モデルを構築して検証した。
IL-6ノックアウトにより発がん・炎症が促進されることを見出し、その機序としてIL-10産生亢進、IL-10に対する反応性の亢進があることを明らかにした。そのメカニズムとしてHBZはSTAT1、STAT3と結合して活性を変化させていた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
IL-6ノックアウトにより発がん・炎症が促進されることを見出し、その機序としてIL-10産生亢進、IL-10に対する反応性の亢進があることを明らかにした。そのメカニズムとしてHBZはSTAT1、STAT3と結合して活性を変化させていた。
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| Strategy for Future Research Activity |
IL-10下流シグナルに及ぼすHBZの作用の分子機構を明らかにし、その炎症・発がん促進作用を解明する。
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[Journal Article] Mogamulizumab (Anti-CCR4) in HTLV-1-Associated Myelopathy.2018
Author(s)
Sato T, Coler-Reilly ALG, Yagishita N, Araya N, Inoue E, Furuta R, Watanabe T, Uchimaru K, Matsuoka M, Matsumoto N, Hasegawa Y, and Yamano Y.
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Journal Title
New Engl J Med,
Volume: 378
Pages: 529-538
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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