2018 Fiscal Year Annual Research Report
骨髄性およびリンパ性白血病幹細胞に共有されるTIM-3増殖シグナル機構の解析
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16H05340
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
宮本 敏浩 九州大学, 医学研究院, 准教授 (70343324)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
菊繁 吉謙 九州大学, 医学研究院, 助教 (40619706)
赤司 浩一 九州大学, 医学研究院, 教授 (80380385)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 白血病幹細胞 / TIM-3 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者は癌幹細胞を標的とした治療モデルを白血病において確立するべく、世界に先駆けて白血病幹細胞特異的表面抗原TIM-3を同定し、その機能の解明に取り組んできた。TIM-3はヒト骨髄系腫瘍における白血病幹細胞特異的表面抗原であると同時に、その自己複製能力を正に制御する機能分子であることを見出した。先行研究の結果、TIM-3は骨髄系腫瘍のみならずT細胞性急性リンパ球性白血病(T-ALL)や一部の成熟T細胞性腫瘍にも発現していることを見出し、本研究においては、T細胞性腫瘍と骨髄系腫瘍に共通する悪性幹細胞抗原としてのTIM-3分子の機能解析を行い、腫瘍に共通するTIM-3分子の発現制御機構、およびその生物学的役割についての解明を行うことを目的とする。平成29年度は、TIM-3シグナル下流について、その分子基盤の解明を中心に取り組んだ。その結果、TIM-3 ligandであるgalectin-9の細胞外ドメイン結合後に、Src family kinaseの一つである HCKがTIM-3分子の細胞質内ドメインに結合することでcanonical Wnt pathwayの活性化を生じ、さらにこのシグナルはWnt lignad非依存的に白血病幹細胞特異的に生じることを確認した。また、白血病特異的TIM-3シグナルの下流において、HCKがp120 cateininを基質とすることを同定した。すなわち、このTIM-3シグナルは白血病幹細胞特異的な新規canonical Wnt pathway活性化機構であることを見出した。さらに、これらのシグナルは本研究課題で対象とする骨髄系腫瘍とT-ALLをはじめとする一部T細胞性腫瘍においても共通の腫瘍特異的シグナルであることを確認した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
TIM-3下流シグナルに関しては下流のSH2結合ドメインに結合するHCKとその下流のp120 catenin分子を下流エフェクター分子として同定を完了しており、概ね順調に進展していると考える。平成31年度はT細胞性腫瘍におけるTIM-3シグナルについて中心的に症例数を増加させて解析を行う予定です。さらに腫瘍細胞とT細胞におけるTIM-3シグナルの違いに関して、平成30年度中に得られたデータをもとにして、シグナル下流のエフェクター分子の差、特にCEACAM1に着目して解析を進める予定としています。また、平成３０年度の研究において、p120 catenin分子の発現量およびHCK分子の発現量が白血病細胞とT細胞において大きく異なることも現時点で見出している。すなわち、TIM-3分子は同一であっても、下流のエフェクター分子の発現が大きく異なることで、T細胞における抑制シグナルと骨髄系およびリンパ球系白血病幹細胞に共有される自己複製強化シグナルとの差を説明することが可能になると考えられ、平成３１年度はこの下流分子の発現の差からもシグナルの差異を評価する。以上の経過から予定していた本研究課題については概ね順調に進展していると考えられます。
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| Strategy for Future Research Activity |
(1)ヒトT細胞性白血病の解析症例数を増加させ、リンパ球系幹細胞におけるTIM-3 signalが骨髄系腫瘍と同一であるかについてより詳細に解析を行う。さらに異種移植モデルを用いたin vivoの系においてもTIM-3シグナルのAMLとALLで機能差が存在するかどうか検討する。
(2)平成28-30年度の研究の結果、TIM-3シグナルが直接的にcanonical Wnt signalingを活性化することを見出し、骨髄系およびリンパ球系白血病幹細胞における具体的なシグナル関連分子群も同定をほぼ完了した。そこで平成30年度はこれらのシグナルが同じTIM-3分子を発現する正常のexhausted T cellとどのように異なるのかについて詳細に検討を行う。Exhausted T細胞において細胞表面上にTIM-3と複合体を作ることが知られているCEACAM1の発現が悪性造血幹細胞では認められない点に着目をして、現在、CEACAM1とTIM-3を共発現する細胞株を樹立し、下流のシグナルが変化している可能性について検討を進めており本年度は中心的に取り組む。
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Research Products
(6 results)
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[Journal Article] Human herpes virus-6-associated encephalitis/myelitis mimicking calcineurin inhibitor induced pain syndrome in allogeneic stem cell transplantation recipients.2018
Author(s)
Yoshimoto G, Mori Y, Kato K, Shima T, Miyawaki K, Kikushige Y, Kamezaki K, Numata A, Maeda T, Takenaka K, Iwasaki H, Teshima T, Akashi K, Miyamoto T
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Journal Title
Biol Blood Marrow Transplant
Volume: 24
Pages: 2540-2548
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Gastrointestinal graft-versus-host disease is a risk factor for postengraftment bloodstream infection in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients.2018
Author(s)
Mori Y, Yoshimoto G, Nishida R, Sugio T, Miyawaki K, Shima T, Nagasaki Y, Miyake N, Harada Y, Kunisaki Y, Kamezaki K, Numata A, Kato K, Shiratsuchi M, Maeda T, Takenaka K, Iwasaki H, Shimono N, Akashi K, Miyamoto T
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Journal Title
Biol Blood Marrow Transplant
Volume: 24
Pages: 2302-2309
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Microenvironmental immune cell signatures dictate clinical outcomes for PTCL-NOS.2018
Author(s)
158.Sugio T, Miyawaki K, Kato K, Sasaki K, Yamada K, Iqbal J, Miyamoto T, Ohshima K, Maeda T, Miyoshi H, Akashi K
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Journal Title
Blood Adv
Volume: 2
Pages: 2242-2252
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Prospective randomization of post-remission therapy comparing autologous peripheral blood stem cell transplantation versus high-dose cytarabine consolidation for acute myelogenous leukemia in first remission.2018
Author(s)
Miyamoto T, Nagafuji K, Fujisaki T, Uchida N, Matsue K, Henzan H, Ogawa R, Takase K, Aoki T, Hidaka M, Teshima T, Taniguchi S, Akashi K, Harada M; Japan Study Group for Cell Therapy and Transplantation (JSCT).
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Journal Title
Int J Hematol
Volume: 107
Pages: 468-477
DOI
Peer Reviewed
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