2016 Fiscal Year Annual Research Report
CD26分子を介した免疫制御機構の解明と自己免疫疾患への臨床応用の基盤研究
| Project/Area Number |
16H05345
|
|---|
| Research Institution | Juntendo University |
|---|
Principal Investigator |
森本 幾夫 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 客員教授 (30119028)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岩田 哲史 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 非常勤講師 (00396871)
大沼 圭 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (10396872)
波多野 良 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任研究員 (30638789)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
|
| Keywords | CD26 / IL-10 / LAG-3 / 臨床免疫学 / 自己免疫疾患 / 免疫制御 / SLE / BTLA |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
CD26はDPPIV酵素活性を有するヒトT細胞共刺激分子で、T細胞活性化に重要な分子であることを明らかにしてきた。一方で、健常者の末梢血CD4 T細胞に強いCD26シグナルが入ることでIL-10の高産生とLAG3分子の高発現が誘導されることを近年明らかにし、CD26共刺激がヒトT細胞の免疫制御にも機能しうる可能性を示した。全身性エリテマトーデス(SLE)などの難治性自己免疫疾患の病態にCD26分子がいかに関与しているか、炎症のエフェクターT細胞を過剰に活性化させる可能性とともに、CD26分子を介した免疫抑制機構が破綻している可能性にも着目し、両面から病態解明を試みる。
CD26共刺激によって高発現が誘導されるLAG3分子に着目し、CD26陽性LAG3陽性制御性T細胞の解析を当初予定していたが、そのサブセットは健常者及びSLE患者のどちらも1%弱程度しか存在せず、特に患者検体での解析が難しいことが明らかになった。そのため、CD26共刺激によって特徴的に発現が誘導される新たな抑制性因子の解析を行い、健常者のCD4T細胞とCD8T細胞の両方で発現が顕著に誘導される分子としてBTLAを見出した。
SLE患者40例の末梢血CD4 T細胞、CD8 T細胞それぞれのCD26の発現パターンと各サブセットの詳細なフェノタイプ解析を行い、SLE患者のCD8T細胞ではNaiveやEarly effector memory(EM)が減少し、Late EM・Terminal effectorが明らかに増加しており、それにともないCD26強陽性、CD26弱陽性の割合も減少していることを明らかにした。さらに、CD4T細胞においても約4割のSLE患者でCD26陰性の増加とCD26弱陽性の減少が見られ、それらはPerforinとGranzymeB強陽性で、健常者の末梢血CD4T細胞中にはほとんど存在しない細胞傷害性のCD4 T細胞であることが示唆された。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
健常者の末梢血CD4 T細胞に強いCD26シグナルが入ることでIL-10の高産生とLAG3分子の高発現が誘導されることを近年明らかにした。そのため、IL-10とLAG3に着目した研究計画を予定していたが、健常者及びSLE患者の末梢血T細胞中にLAG3陽性細胞は1%弱程度しか存在せず、特に患者検体での解析は困難を極めることが予想された。
そこで、CD26共刺激シグナルによって特徴的に発現が誘導される新たな抑制性因子の探索を試みた。ここ数年、特に腫瘍免疫の分野で免疫応答を負に制御する分子としてCTLA4、PD1、LAG3、TIM3、TIGITなどの免疫チェックポイント分子が非常に注目されている。CD26共刺激によって健常者の末梢血CD4 T細胞、CD8 T細胞それぞれに誘導される近年注目の免疫チェックポイント分子10種類を解析した結果、CD28共刺激と比較してCD4 T細胞ではLAG3とBTLAが、CD8 T細胞ではBTLAのみ発現が顕著に誘導されることを明らかにし、CD26共刺激によるBTLAの発現誘導はLAG3よりも著明であることを見出した。
現在、CD26共刺激によって誘導されるIL-10産生細胞、BTLA高発現細胞の同定を試みている。また、SLE患者40例の末梢血CD4 T細胞、CD8 T細胞それぞれのCD26の発現パターンと各サブセットの詳細なフェノタイプ解析を行い、SLEの多様な病態との関係性について解析を進めている。
|
| Strategy for Future Research Activity |
昨年度に引き続き、(1)CD26共刺激によって誘導されるIL-10産生細胞、BTLA高発現細胞の特性解析を進め、それらサブセットを同定する特異的な細胞表面マーカーや転写因子を明らかにする。CD26共刺激誘導性の新規制御性T細胞マーカーを同定した後、(2)その細胞にIL-10産生及びBTLA発現を誘導するCD26下流シグナルと転写因子を解明し、(3)SLE患者におけるそれらサブセットの割合や機能の解析を行い、病型や疾患活動性、血清中抗dsDNA抗体価やType I IFN濃度等の臨床情報との関係性を明らかにする。
これらの研究により、CD26分子を介したヒト免疫の新たな制御機構を解明するとともに、CD26に基づく難治性自己免疫疾患の病態解明や新たな免疫制御療法の開発につなげることを目指す。
|
-
[Journal Article] A possible role for CD26/DPPIV enzyme activity in the regulation of psoriatic pruritus2017
Author(s)
Komiya E, Hatano R, Otsuka H, Itoh T, Yamazaki H, Yamada T, Dang NH, Tominaga M, Suga Y, Kimura U, Takamori K, Morimoto C, Ohnuma K
-
Journal Title
J.Dermatol Sci.
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
[Journal Article] First-in-Human phase 1 of YS110, a monoclonal antibody directed against CD26 in advanced CD26-expressing cancers2017
Author(s)
Angevin E, Isambert N, Trillet-Lenoir V, You B, Alexandre J, Zalcman G, Vielh P, Farace F, Valleix F, Podoll T, Kuramochi Y, Miyashita I, Hosono O, Dang NH, Ohnuma K, Yamada T, Kaneko Y, Morimoto C
-
Journal Title
Br.J.Cancer
Volume: 62
Pages: 1-9
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
-
[Journal Article] Identification of Nedd9 as a TGF-β-Smad2/3 Target Gene Involved in RANKL-induced Osteoclastogenesis by Comprehensive Analysis2016
Author(s)
Omata Y, Nakamura S ,Koyama T, Yasui T, Hirose J, Izawa N, Matsumoto T, Imai Y, Seo S, Kurokawa M, Tsutsumi S, Kadono Y, Morimoto C, Aburatani H, Miyamoto T, Tanaka S
-
Journal Title
PLos One.
Volume: 11
Pages: e0157992
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
-
[Journal Article] Transforming growth factor-β-induced CUX1 isoforms are associated with fibrosis in systemic sclerosis lung fibroblast2016
Author(s)
Ikeda T, Fragiadaki M,Shi-wen Xu, Ponticos M, Khan K, Denton C, Garcia P, Bou-Gharios G, Yamakawa A, Morimoto C, Abraham D
-
Journal Title
Biochemistry and Biophysics Reports
Volume: 7
Pages: 246-252
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
[Book] A New Horizon in Malignant Pleural Mesothelioma Management, Horizons in Cancer Researc2016
Author(s)
Ohnuma K, Hatano R, Yamazaki H, KanekoY, Dang NH, Morimoto C1.Ohnuma K, Hatano R, Yamazaki H, KanekoY, Dang NH, Morimoto C
Total Pages
220
Publisher
Nova Science Publishers,Inc
