CD26分子を介した免疫制御機構の解明と自己免疫疾患への臨床応用の基盤研究

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16H05345
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 森本 幾夫 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任教授 (30119028)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岩田 哲史 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 非常勤講師 (00396871) ; 大沼 圭 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (10396872) ; 波多野 良 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任研究員 (30638789)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: CD26 / IL-10 / LAG-3 / 臨床免疫学 / 自己免疫疾患 / 免疫制御 / SLE / BTLA

Outline of Annual Research Achievements

CD26はDPPIV酵素活性を有するヒトT細胞共刺激分子で、T細胞活性化に重要な分子であることを明らかにしてきた。一方で健常者の末梢血CD4 T細胞に強いCD26シグナルが入ることでIL-10の高産生とLAG3分子の高発現が誘導されることを近年明らかにし、CD26共刺激がヒトT細胞の免疫制御にも機能しうる可能性を示した。全身性エリテマトーデス(SLE)などの難治性自己免疫疾患の病態にCD26分子がいかに関与するか、炎症のエフェクターT細胞を過剰に活性化させる可能性と伴に、CD26分子を介した免疫抑制機構が破綻している可能性にも着目し、両面から病態解明を試みる。
IL-10とLAG3以外にCD26共刺激によって高発現が誘導される免疫抑制性因子を明らかにするために、近年腫瘍免疫の分野で着目されているCTLA-4、PD-1などの免疫チェックポイント分子10種の発現解析を行った結果、健常者のCD4 T細胞とCD8 T細胞の両方でCD26共刺激によってBTLAの発現が最も特徴的に誘導されることを見出した。
LAG3同様、BTLAも健常者及び全身性エリテマトーデス(SLE)患者の末梢血T細胞ではほとんど高発現しておらず、BTLA強陽性T細胞のサブセットの解析は困難であった。そこで、悪性胸膜中皮腫患者の末梢血及び腫瘍の近位に存在する胸水中T細胞の解析を行い、胸水中のT細胞では中皮腫患者や健常者の末梢血T細胞と比較して様々な免疫チェックポイント分子の発現陽性率増加が見られ、発現パターンも多様であること、一部の中皮腫患者では胸水中T細胞にBTLAが高発現していることを明らかにした。今後、がん患者検体を用いたBTLA強陽性T細胞サブセットの解析とCD26共刺激によるBTLA発現誘導メカニズムの解析さらにがん患者においてCD26分子がT細胞の免疫応答を負に制御している可能性について解析を行う。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

CD26はヒトT細胞共刺激分子で、T細胞活性化に重要な分子であることをこれまでに報告してきた。一方で、健常者の末梢血CD4 T細胞に強いCD26シグナルが入ることでIL-10の高産生とLAG3分子の高発現が誘導されることを近年明らかにした。そのため、CD26共刺激はT細胞に免疫抑制性分子の発現を誘導することで、免疫応答を負に制御する可能性を考え、IL-10とLAG3の他に、近年注目の免疫チェックポイント分子10種類を解析した。その結果、CD28共刺激と比較してCD4 T細胞ではLAG3とBTLAが、CD8 T細胞ではBTLAのみ発現が顕著に誘導されることを明らかにし、CD26共刺激によるBTLAの発現誘導はLAG3よりも著明であることを見出した。
しかしながら、健常者及びSLE患者の末梢血にはBTLA強陽性のT細胞がほとんど存在しなかったため、悪性胸膜中皮腫患者の末梢血及び胸水中T細胞の解析を行い、一部の中皮腫患者の胸水中T細胞ではBTLAが高発現していることを明らかにした。現在、がん患者検体を用いたBTLA強陽性T細胞サブセットの解析と、CD26共刺激によるBTLA発現誘導メカニズムの解析、がん患者においてCD26分子がT細胞の免疫応答を負に制御している可能性について解析を進めている。

Strategy for Future Research Activity

昨年度に引き続き、がん患者胸水中のBTLA高発現細胞の特性解析を進め、それらサブセットを同定する特異的な細胞表面マーカーや転写因子を明らかにする。さらに、IL-10高産生及びBTLA高発現を誘導するCD26下流シグナルと転写因子を解明し、悪性胸膜中皮腫や肺がんなどのがん患者及びSLE患者におけるそれらサブセットの割合や機能の解析を行う。
これらの研究により、がんや難治性免疫疾患の病態にCD26分子を介したヒト免疫制御機構の異常がいかに関与しているかを明らかし、CD26分子に基づく、がん及び難治性自己免疫疾患の病態解明や新たな免疫制御療法の開発につなげることを目指す。

Research Products

• [Journal Article] A novel role for CD26/dipeptidyl peptidase IV as a therapeutic target in selected immune disorders and cancers (2018)
  • Author(s): Ohnuma K, Hatano R, Komiya E, Otsuka H, Itoh T, Iwao N, Kaneko Y, Yamada T, Dang NH, Morimoto C
  • Journal Title: Front Biosci Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Caveolin-1, a binding protein of CD26, is essential for the anti-inflammatory effects of dipeptidylpeptidase-4 inhibitors on human and mouse macrophages. (2018)
  • Author(s): Hiromura M, Nohtomi K, Mori Y, Kataoka H, Sugano M, Ohnuma K, Kuwata H, Hirano T.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 495 Pages: 223-229
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.11.016
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] First-in-Human phase 1 of YS110, a monoclonal antibody directed against CD26 in advanced CD26-expressing cancers. (2017)
  • Author(s): Angevin E, Isambert N, Trillet-Lenoir V, You B, Alexandre J, Zalcman G, Vielh P, Farace F, Valleix F, Podoll T, Kuramochi Y, Miyashita I, Hosono O, Dang NH, Ohnuma K, Yamada T, Kaneko Y, Morimoto C.
  • Journal Title: Br J Cancer. Volume: 116 Pages: 1126-1134
  • DOI: 10.1038/bjc.2017.62
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A possible role for CD26/DPPIV enzyme activity in the regulation of psoriatic pruritus. (2017)
  • Author(s): Komiya E, Hatano R, Otsuka H, Itoh T, Yamazaki H, Yamada T, Dang NH, Tominaga M, Suga Y, Kimura U, Takamori K, Morimoto C, Ohnuma K.
  • Journal Title: J Dermatol Sci. Volume: 86 Pages: 212-221
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2017.03.005
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Identification of senescent cell surface targetable protein DDP4. (2017)
  • Author(s): Kim KM, Noh JH, Bodogai M, Martindale JL, Yang X, Indig FE, Basu SK, Ohnuma K, Morimoto C, Johnson PF, Biragyn A, Abdelmohsen K, Gorospe M.
  • Journal Title: Genes Dev. Volume: 31 Pages: 1529-1534
  • DOI: 10.1101/gad.302570.117
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Gene expression microarray data from mouse cerebrum treated with rTMS for 30 days. (2017)
  • Author(s): Ikeda T, Kobayashi S, Morimoto C.
  • Journal Title: Data Brief. Volume: 15 Pages: 948-969
  • DOI: 10.1016/j.dib.2017.10.034
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Current and Emerging Therapy for Malignant Pleural Mesothelioma: Focus on CD26/Dipeptidyl Peptidase IV as a Therapeutic Target. (2017)
  • Author(s): Doonan BP, Ohnuma K, Dang LH, Morimoto C, Dang NH.
  • Journal Title: Current Cancer Therapy Reviews. Volume: 13 Pages: 1-13
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] 急性GVHDマウスモデルにおけるHMGB1の動態に関する検討 (2018)
  • Author(s): 岩尾憲明、大沼圭、大塚春奈、波多野良、古宮栄利子、伊藤匠、森本幾夫
  • Organizer: 第40回日本造血細胞移植学会
• [Presentation] CD26/DPPIV regulates mechanical itch in a mechanistically distinct manner from chemical itch (2017)
  • Author(s): Eriko Komiya, Ryo Hatano, Haruna Otsuka, Takumi Itoh, Hiroto Yamazaki, Mitsutoshi Tominaga, Kenji Takamori, Kei Ohnuma, Chikao Morimoto.
  • Organizer: 第42回日本研究皮膚科学会
• [Presentation] IL-26 facilitates angiogenesis and skin inflammation via inducing FGF2 production in a murine model of imiquimod-induced psoriasis. (2017)
  • Author(s): Takumi Itoh, Ryo Hatano, Haruna Otsuka, Noriaki Iwao, Satoshi Iwata, Taketo Yamada, Chikao Morimoto.
  • Organizer: 第46回日本免疫学会
• [Presentation] The regulation of pruritus in psoriasis and atopic dermatitis-a possible role for CD26/DPPIV. (2017)
  • Author(s): Eriko Komiya, Ryo Hatano, Haruna Otsuka, Takumi Itoh, Hiroto Yamazaki, Taketo Yamada, Yasushi Suga, Utako Kimura, Mitsutoshi Tominaga, Kenji Takamori, Kei Ohnuma, Chikao Morimoto.
  • Organizer: 9th World Congress on Itch
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 全身性エリテマトーデスのステロイド治療抵抗性とCD26陰性T細胞サブセットとの関係性について. (2017)
  • Author(s): 波多野良、大沼圭、石井智徳、岩田哲史、奥村康、関川巖、森本幾夫.
  • Organizer: 第61回日本リウマチ学会
• [Presentation] Humanized anti-CD26 monoclonal antibody, YS110, has anti-myeloma efficacy for the treatment of high-risk multiple myeloma. (2017)
  • Author(s): Nishida H, Hayashi M, Morimoto C, Sakamoto M, Yamada T.
  • Organizer: The 59th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Anti-CD26 humanized monoclonal antibody conjugated to triptolide is transported into nucleus and impairs RNA polymerase II. (2017)
  • Author(s): Yamada T, Madokoro H, Nishida H, Morimoto C, Sakamoto M, Hayashi M.
  • Organizer: 生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017）
• [Presentation] Humanized anti-CD26 monoclonal antibody has a therapeutic potentiality against multiple myeloma. (2017)
  • Author(s): Nishida H, Hayashi M, Morimoto C, Sakamoto M, Yamada T.
  • Organizer: 第79回日本血液学会
• [Book] Advances in Medicine and Biology (2018)
  • Author(s): Hatano R, Ohnuma K, Yamada T, Okamoto T, Komiya E, Otsuka H, Itoh T, Yamazaki H, Iwao N, Kaneko Y, Dang NH, Morimoto C.
  • Total Pages: 45
  • Publisher: Nova Science Publishers, Inc.
• [Book] Horizons in Cancer Research (2017)
  • Author(s): Ohnuma K, Hatano R, Yamazaki H, Kaneko Y, Dang NH, Morimoto C.
  • Total Pages: 33
  • Publisher: Nova Science Publishers, Inc.
• [Patent(Industrial Property Rights)] 抗ヒトCD26モノクローナル抗体 (2018)
  • Inventor(s): 森本幾夫、波多野良、山田健人、大沼圭
  • Industrial Property Rights Holder: 学校法人順天堂，学校法人埼玉医科大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 特願2018-049308
• [Patent(Industrial Property Rights)] 抗ヒトIL-26抗体 (2017)
  • Inventor(s): 森本幾夫、波多野良、大沼圭、伊藤匠
  • Industrial Property Rights Holder: 学校法人順天堂
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 特願2017-231439