2016 Fiscal Year Annual Research Report
休眠遺伝子の覚醒で産生される活性天然物をシーズとする難治性疾患治療薬の網羅的開発
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16H05346
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
児玉 栄一 東北大学, 災害科学国際研究所, 教授 (50271151)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大島 吉輝 東北大学, 薬学研究科, 教授 (00111302)
浅井 禎吾 東京大学, 大学院総合文化研究科, 准教授 (60572310)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 感染症 / ウイルス / 薬学 / 化学合成 / 天然物 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究ではエピゲノム制御剤を用いて植物・微生物の休眠遺伝子を覚醒させることにより生物活性が高い化合物を効率よく創出、そして我々が確立した革新的スクリーニング法を駆使することによって、これまでの薬剤とは一線を画す新たな作用機序をもつ化合物ヒットを網羅的に探索することを目的としている。
平成28年度はスクリーニング源としての新規天然化合物の創出のため、天然資源の抽出物に対して直接、化合物の分子骨格を変化させる反応を行うことで得られる多様性拡大抽出物から得られる化合物の単離・構造決定を行った。ビャクシ・カンゾウ・コウボクといった薬用植物の多様性拡大抽出物から、新規分子骨格を有した化合物30種を同定した。また植物ホルモンを利用して糸状菌の休眠遺伝子の活性化も試みた。その結果、サイトカイニン類がArthrinium sacchariのポリケタイド生産を活性化することを見出した。また、新規に化学合成した薬剤も収集し、化合物ライブラリー化を行った。一部は既存の誘導体も購入し、その構造活性相関も検討した。
これら収集した化合物を検討し、その一部に抗HIV活性、抗ヘルペス活性があることを見出した。これらはtime of addition試験から吸着阻害だけでなく、ウイルス細胞侵入以降のステップで効果をしめしているものも含まれていることを明らかとした。さらに新規ポリケタイドの一部に白血病細胞に選択的に毒性を示す一群を見出している。これらの結果を総合的に検討し、構造活性相関を導き出す足がかりを構築している。これまでのアッセイ系に加えて、実際の感染部位である角膜細胞を用いた眼感染症モデルもin vitroで構築しつつある。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
単に天然物を分離、精製するだけではなく、構造を決定し、その新規性を確認している化合物を50以上、取得することができた。また化合物の構造が確認できたことから、それを中間体として合成展開を可能としている。八角から生成されるシキミ酸を合成に利用するタミフルのような新規化合物につながる可能性が期待できる。さらに化学合成された既存のepigenetic modulatorに加えて植物ホルモンを使用しても新規天然物が合成誘導されることは新規の知見であり、事実、この一群の天然物から抗白血病効果を有するものを同定している。抗ウイルス効果では、天然物によって異なる作用点を持つことが明らかとなり、これら新規天然物を用いたchemical biologyにつなげ、新たなウイルス複製ステップの同定にも寄与することができる可能性がでてきた。また、失明という臨床的にも大きな問題になるヘルペス角膜炎のin vitroモデルを確立し、通常の培養細胞とは異なる活性を示す薬剤を同定している。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度以降は、これまでに確立した新規天然物取得法をさらに適応し、昨年度以上の新規天然物を取得、同定する。これらを中間体としてさらなる新規性を有し、活性が高く、毒性を低減できる合成方法を確立し、有用なヒット、そしてリード化合物の取得を目指す。また、活性のあったものについてはその作用点をtime of addition試験や変異体を用いた解析によって同定し、作用機序の解明を行う。作用機序によってはタンパク構造学的なアプローチを検討する。これらはウイルスだけでなく、細菌やがん細胞なども含めた広範囲にスクリーニングを展開する。簡便なアッセイ方法を確立することと同時に、臨床上おおきな問題である角膜ヘルペスのように培養細胞ではなく、その感染部位を代表しうるアッセイ系の確立を行い、既存薬との比較検討を行う。基礎的データにとどまらず、実臨床に即した薬剤開発を目指す。
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[Journal Article] A Cinnamon-Derived Procyanidin.Compound Displays Anti-HIV-1 Activity by Blocking Heparan Sulfate- and Co-Receptor- Binding Sites on gp120 and Reverses T Cell Exhaustion via Impeding Tim-3 and PD-1 Upregulation2016
Author(s)
Connell BJ, Chang SY, Prakash E, Yousfi R, Mohan V, Posch W, Wilflingseder D, Moog C, Kodama EN, Clayette P, Lortat-Jacob H.
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Journal Title
PLoS One.
Volume: 2
Pages: e0165386
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] A Novel Peptide Derived from the Fusion Protein Heptad Repeat Inhibits Replication of Subacute Sclerosing Panencephalitis Virus In Vitro and In Vivo.2016
Author(s)
Watanabe M, Hashimoto K, Abe Y, Kodama EN, Nabika R, Oishi S, Ohara S, Sato M,Kawasaki Y, Fujii N, Hosoya M.
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Journal Title
PLoS One.
Volume: 11
Pages: e0162823
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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