2016 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the regulatory mechanism of allergic disease via commensal microbiota and regulatory T cells
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16H05350
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
小田 ちぐさ 筑波大学, 医学医療系, 助教 (50510054)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | アレルギー / 制御性T細胞 / 常在菌 / ホスファチジルセリン / CD300a |
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| Outline of Annual Research Achievements |
小児アレルギー疾患の免疫応答の場である皮膚、気道、腸管には常在菌が存在し、制御性T細胞(Regulatory T cells; Treg) の分化誘導を促して疾患予防、軽症化に寄与する。それとは逆に、我々は、常在菌がTregを減少させる経路の存在を見いだしてきた。さらに、この経路は上皮細胞のターンオーバーに伴うアポトーシス細胞上のホスファチジルセリン (PS)と、樹状細胞上のCD300a受容体の結合により起きる事を明らかにした。本研究では、小児アレルギー疾患を増悪、軽快させる樹状細胞(CD300a)-Tregの抑制／促進のバランスに関わる分子機構を明らかにし、また、常在菌の違いによる疾患への影響を解明することを目的としている。
アトピー性皮膚炎モデルでは、常在菌によって刺激を受けた皮膚からエクソソームが分泌されていること、エクソソーム上のPSとCD300aが結合していることを見いだした。エクソソームは、刺激を受け活性化した細胞や、がん細胞から分泌される小型膜小胞であるが、CD300aのリガンドであるPSを常時発現していることが判明している。エクソソームのみで野生型マウス由来の樹状細胞を刺激しても、サイトカインの産生は認められないが、CD300a遺伝子欠損由来の樹状細胞からはサイトカインが大量に産生されることを見いだした。このことは、アトピー性皮膚炎では常在菌存在下にCD300aはエクソソーム上のPSと結合し、サイトカインの産生抑制を介してTregを制御している可能性を示唆した。
一方で、マウス新生児からのケラチノサイトの培養技術を確立し、常在菌のケラチノサイトへの影響を調べたところ、常在菌由来の代謝産物がケラチノサイトの分化を促進していることを見いだした。現在、常在菌由来の何が、ケラチノサイトの分化に関与しているのかを明らかにしようとしている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初予期していなかったが、エクソソーム上のPSとCD300aの結合がサイトカインの産生を制御していることを見いだした。アレルギー疾患におけるエクソソームの関与は、これまでほとんど明らかにされていないため、このことは今後の研究を進める上での重要なポイントになると考えられた。よって、当初の研究計画通りには進んでいないものの、より大きな成果を得られる研究となる可能性があるため、概ね順調に進展していると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
定常状態の皮膚とは異なり、アトピー性皮膚炎において常在菌による刺激が加わった状態では、CD300aはエクソソーム上のPSと結合し、サイトカインの産生を介してTregを制御している可能性を示唆することを見いだした。一方で、樹状細胞においてのみCD300aの発現が欠損するコンディショナルノックアウトマウス(Itgaxcre/CD300afloxマウス)を樹立した。したがって今後は、アトピー性皮膚炎モデルで、このマウスとコントロールマウスとのTregの数、機能を解析し、病態評価をしていく。さらに、エクソソームの分泌阻害剤による評価を追加していく。
また、常在菌由来の何の分子が、ケラチノサイトの分化に関与しているのかを明らかにしようとしている。このケラチノサイトを分化させる因子が、エクソソームの分泌を促し、アトピー性皮膚炎の病態に関与しているのかを明らかにしていく。
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[Presentation] Apoptotic epithelial cells control the abundance of regulatory T cells at barrier surfaces.2016
Author(s)
Nakahashi-Oda C, Udayanga K. G. S, Nakamura Y, Nakazawa Y, Totsuka N, Miki H, Iino S, Tahara-Hanaoka S, Honda S, Shibuya K, Shibuya A
Organizer
International Congress of Immunology 2016
Place of Presentation
オーストラリア、ビクトリア州メルボルン
Year and Date
2016-08-05
Int'l Joint Research
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