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2017 Fiscal Year Annual Research Report

Pathologic clarification and development of new medicine for imprinting disorders in terms of hydroxymethylation

Research Project

Project/Area Number 16H05362
Research Institution独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター)

Principal Investigator

山澤 一樹  独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター), その他部局等, 医師 (10338113)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 鏡 雅代  国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 分子内分泌研究部, 室長 (70399484)
松原 圭子  国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 分子内分泌研究部, 研究員 (90542952)
Project Period (FY) 2016-04-01 – 2019-03-31
Keywordsメチル化 / ゲノムインプリンティング / ヒドロキシメチル化 / エピジェネティクス
Outline of Annual Research Achievements

我々は、マウス脳のIG-DMRにおいて5-メチル化シトシン(5mC)の脱メチル化中間代謝産物である5-ヒドロキシメチル化シトシン(5hmC)が特徴的な分布を示し、神経分化に重要な役割を果たす可能性があるというデータを得ている。IG-DMRの高メチル化異常を示す鏡-緒方症候群(KOS)症例において精神運動発達遅滞が必発であること、また脳に5hmCが大量に含まれていることから、KOSの特に神経組織における解析は重要であると考えられる。患者の脳サンプルに直接アクセスすることはできないことから、患者線維芽細胞からiPS細胞を樹立し、神経系に分化誘導する系を用いて解析を進めている。
平成29年度は、KOS欠失症例4例、KOSエピ変異症例3例、KOSと鏡像関係を示すTemple症候群(TS)欠失症例1例よりiPS細胞を樹立し、神経幹細胞への分化誘導を大多数のiPS細胞で完了した。我々が開発した酸化バイサルファイト法、パイロシークエンスおよびDNAメチル化ビーズアレイを組み合わせて5hmCと5mCを区別する網羅的メチル化解析(Matsubara et al. Clin Epigenet 2015)を行い、5hmCの分布を解析したところ、全体的な傾向として、神経幹細胞では5hmCの含有量が非常に少ないことが判明した。細胞株間で計測値にばらつきが大きかったことから、株数を増やし、再度同様の解析を実施している途中である。
また、胎盤にはインプリンティング遺伝子が強く発現していることが知られているが、罹患児の胎盤組織を入手できたため、これに関しても同様の解析を実施している。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

細胞株間の個体差やデータのばらつきが想定よりも大きく、細胞株数を増やす必要が生じたため。

Strategy for Future Research Activity

iPS細胞を用いた実験系では、個体間および細胞株間でのデータのばらつきが大きいため、エントリー症例および細胞株を増やし、より大規模な解析を行う。また、一部の症例で胎盤を入手できたため、胎盤の解析も詳細に行う予定である。

  • Research Products

    (14 results)

All 2018 2017 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (8 results) (of which Invited: 2 results)

  • [Int'l Joint Research] University of Cambridge/Babraham Institute(英国)

    • Country Name
      UNITED KINGDOM
    • Counterpart Institution
      University of Cambridge/Babraham Institute
  • [Journal Article] High-level heteroplasmy for the m.7445A>G mitochondrial DNA mutation can cause progressive sensorineural hearing loss in infancy.2018

    • Author(s)
      Matsushima K, Nakano A, Arimoto Y, Mutai H, Yamazawa K, Murayama K, Matsunaga T.
    • Journal Title

      Intl J Ped Otorhinolaryng

      Volume: 108 Pages: 125-131

    • DOI

      10.1016/j.ijporl.2018.02.037.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 起立性低血圧症状で発症した自己免疫性自律神経節障害の9歳児例.2018

    • Author(s)
      河津桃子,三春晶嗣,鳥井健一,雨宮あつこ,鈴木絵理,山澤一樹,藤田尚代,込山修,樋口理,中根俊成,小平隆太郎,高橋孝雄.
    • Journal Title

      小児科臨床

      Volume: 71 Pages: 47-53

  • [Journal Article] Spontaneous intramural duodenal hematoma as the manifestation of Noonan syndrome.2018

    • Author(s)
      Yamazawa K, Yamada Y, Kuroda T, Mutai H, Matsunaga T, Komiyama O, Takahashi T.
    • Journal Title

      Am J Med Genet A

      Volume: 176 Pages: 496-498

    • DOI

      10.1002/ajmg.a.38556.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 単為生殖とゲノムワイド片親性ダイソミー.2017

    • Author(s)
      山澤一樹
    • Journal Title

      医学のあゆみ

      Volume: 263 Pages: 317-321

  • [Journal Article] Genetic heterogeneity of patients with suspected Silver-Russell syndrome: genome-wide copy number analysis in 82 patients without imprinting defects.2017

    • Author(s)
      Inoue T, Nakamura A, Fuke T, Yamazawa K, Sano S, Matsubara K, Mizuno S, Matsukura Y, Harashima C, Hasegawa T, Nakajima H, Tsumura K, Kizaki Z, Oka A, Ogata T, Fukami M, Kagami M.
    • Journal Title

      Clin Epigenetics

      Volume: 9 Pages: 52

    • DOI

      10.1186/s13148-017-0350-6.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] SMAD4遺伝子に病的バリアントを同定した若年性ポリポーシス/遺伝性出血性末梢血管拡張症症候群家系2018

    • Author(s)
      山澤一樹、安達将隆、國富晴子、増田健太、石田文孝、三須久美子、小崎健次郎、浜本康夫、後藤修、矢作直久、牛尼美年子、吉田輝彦、菅野康吉
    • Organizer
      第24回日本家族性腫瘍学会
  • [Presentation] 臨床的観点からみたジェネティクスとエピジェネティクス2018

    • Author(s)
      山澤一樹
    • Organizer
      第3回三重NICUフォローアップ検討会
    • Invited
  • [Presentation] 東京医療センター・臨床遺伝センターの歩み2018

    • Author(s)
      山澤一樹
    • Organizer
      Ophthalmic Genetics Meeting 2018
    • Invited
  • [Presentation] CDC73遺伝子の生殖細胞系列における全欠失および体細胞系列における病的バリアントを同定した原発性副甲状腺機能亢進症の男児例.2018

    • Author(s)
      山澤一樹,籏生なおみ,香取奈穂,前田直則,鈴木絵理,込山修,筒井英光,長尾俊孝,佐藤武志,石井智弘,長谷川奉延.
    • Organizer
      第40回日本小児遺伝学会
  • [Presentation] Germline whole-gene deletion and somatic nonsense variant of the CDC73 gene in a boy with primary hyperparathyroidism.2017

    • Author(s)
      Hatabu N, Katori N, Maeda N, Suzuki E, Komiyama O, Tsutsui H, Nagao T, Sato T, Ishii T, Hasegawa T, Yamazawa K.
    • Organizer
      日本人類遺伝学会第62回大会
  • [Presentation] メチル化異常に起因する小児先天異常症候群においてヒドロキシメチル化が果たす役割の解明.2017

    • Author(s)
      山澤一樹
    • Organizer
      第51回日本小児内分泌学会
  • [Presentation] CDC73遺伝子全領域を含む3.4 Mbの欠失を認めた副甲状腺腺腫の15歳男児例.2017

    • Author(s)
      山澤一樹, 前田直則, 籏生なおみ, 香取奈穂, 鈴木絵理, 込山修, 佐藤武志, 石井智弘, 長谷川奉延, 筒井英光, 長尾俊孝.
    • Organizer
      第23回日本家族性腫瘍学会
  • [Presentation] 非典型的表現型により未診断のまま重篤な出血エピソードを繰り返したヌーナン症候群の一例.2017

    • Author(s)
      山澤一樹, 込山修, 高橋孝雄.
    • Organizer
      第120回日本小児科学会

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Published: 2018-12-17   Modified: 2022-06-10  

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