2017 Fiscal Year Annual Research Report
Study of mechanism of neurodegeneration and abnoraml protein deposition in FTLD
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16H05379
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| Research Institution | Aino University |
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Principal Investigator |
武田 雅俊 藍野大学, 公私立大学の部局等, 学長 (00179649)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田中 稔久 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (10294068)
森 康治 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (40775318)
井出 千束 藍野大学, 公私立大学の部局等, 教授 (70010080)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 前頭側頭型認知症 / タウ / XIAP / TDP-43 / C9orf72 / ジペプチドリピート / 神経細胞変性 / アポトーシス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
TDP-43の全長および病態脳で発現しているC端フラグメント（35kDa）とC9orf72由来のジペプチドリピート蛋白（(-Gly-Ala-)nをeXactシステム (BioRad) およびコールドショック蛋白発現システムを用いて作成した。そして、XIAPによるpull-down アッセイを行ったところ、TDP-43C端フラグメント（35kDa）とC9orf72由来蛋白（(-Gly-Ala-)n。はどちらもXIAPと共沈した。これは本研究において重要な実験結果であり、TDP-43C端フラグメントおよびC9orf72由来ジペプチドリピート蛋白が相互作用を有する可能性を示しており、神経い棒のアポトーシスに関与している可能性を示唆している。今後は結合親和性について、表面プラズモン共鳴法によって解析することにより、相互作用と神経細胞編成過程との関係をさらに解析することにより、神経細胞編成機序に迫ることができると考えられる。
蛋白-蛋白間の光クロスリンクを誘導する変異アミノ酸を導入した。Para‐benzoyl‐L‐phenylalanine (Bpa)は数オングストロームの距離で近接したアミノ酸に対して、紫外線照射下ではクロスリンクする性質を有している。家族性前頭側頭型認知症における脳内異常蓄蛋白のXIAPに対する結合特異性とその部位を確認するために、遺伝子コンストラクト上にアンバーコドン（特殊大腸菌内においてBpaアミノ酸をコードする）を組み込む技法を用いて、Bpaをタウ、TDP-43、C9orf72由来のジペプチドリピート蛋白のいくつかの部位に導入して、紫外線照射下におけるXIAPとの結合を検討したところ、タウのN末端部位にBpaを導入したものはXIAPとのクロスリンクが認められた。このような手法により、さらに詳細な検討が可能であることを示すことができた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
前頭側頭型認知症の変性神経細胞に蓄積している異常蛋白には、タウ、TDP-43、FUS、C9orf72由来ジペプチドリピート蛋白などが知られているが、本研究のこれまでの研究結果から、このような異常蓄積蛋白と内因性アポトーシス阻害因子であるXIAPとが相互作用を示すことを示唆する最初の知見が得られた。TDP-43C端フラグメント（35kDa）とC9orf72由来蛋白（(-Gly-Ala-)nはどちらもXIAPと共沈することを示すことができたが、これは重要な知見であり、神経細胞アポトーシスにおけるこれらの異常蓄積蛋白が関与していることを示唆するものである。この重要な発見をもとにして、神経細胞内でのXIAPと蛋白相互作用が神経細胞アポトーシス、神経細胞の変性にかかわる騎乗を解明することができる。このような作業仮説は単にFTLDにおける神経細胞編成過程だけでなく、広く認知症性疾患における神経細胞変性過程の解明への手篝となる可能性があり、一定の成果を上げることができたものと考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
TDP-43由来蛋白およびC9orf72由来ジペプチドリピート蛋白およびタウ蛋白とXIAPの相互作用についてinvitroおよびin vivoの解析により、神経細胞変性脱落過程についての解析を推し進めることが可能である。これらの異常蓄積蛋白とアポトーシス阻害因子との結合親和性について、表面プラズモン共鳴法によって解析することにより、相互作用と神経細胞変性過程との関係を明らかにする。
また、同時に臨床サンプルの収集も進めており、実験結果から予想される作業仮説を臨床データと照らし合わせることも実現可能であり、そのような臨床にフィードバックできるデータを加えることにより、前頭側頭型認知症のバイオマーカー、診断法、治療法の開発につなげたい。
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[Journal Article] Learning About the Management of Physical Illness During the Postgraduate Training to Become a Good Psychiatrist.2018
Author(s)
Horinouchi T, Nishida K, Nakagami Y, Nakamura I, Aoki N, Tanaka M, Suzuki M, Kuga H, Takeda M, Bhugra D, Sartorius N.
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Journal Title
Acad Psychiatry
Volume: 42
Pages: 173-175
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Usefulness of carer-held records to support informal caregivers of patients with dementia who live at home.2018
Author(s)
Sato S, Kazui H, Shimizu Y, Yoshida T, Yoshiyama K, Kanemoto H, Suzuki Y, Morikami T, Fujisue H, Tanaka T, Ikeda M.
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Journal Title
Psychogeriatrics. 2018 Feb 6.
Volume: 16
Pages: 154-164
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Semagacestat Is a Pseudo-Inhibitor of γ-Secretase.2017
Author(s)
Tagami S, Yanagida K, Kodama TS, Takami M, Mizuta N, Oyama H, Nishitomi K, Chiu YW, Okamoto T, Ikeuchi T, Sakaguchi G, Kudo T, Matsuura Y, Fukumori A, Takeda M, Ihara Y, Okochi M.
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Journal Title
Cell Rep. 2017 Oct 3;21(1):259-273.
Volume: 21
Pages: 259-273
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The regulation of soluble receptor for AGEs contributes to carbonyl stress in schizophrenia.2017
Author(s)
Miyashita M, Watanabe T, Ichikawa T, Toriumi K, Horiuchi Y, Kobori A, Kushima I, Hashimoto R, Fukumoto M, Koike S, Ujike H, Arinami T, Tatebayashi Y, Kasai K, Takeda M, Ozaki N, Okazaki Y, Yoshikawa T, Amano N, Washizuka S, Yamamoto H, Miyata T, Itokawa M, Yamamoto Y, Arai M.
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun. 2016 Oct 21;479(3):447-452.
Volume: 479
Pages: 447-452
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Corrigendum: Emerging roles of ARHGAP33 in intracellular trafficking of TrkB and pathophysiology of neuropsychiatric disorders.2017
Author(s)
Nakazawa T, Hashimoto R, Sakoori K, Sugaya Y, Tanimura A, Hashimotodani Y, Ohi K, Yamamori H, Yasuda Y, Umeda-Yano S, Kiyama Y, Konno K, Inoue T, Yokoyama K, Inoue T, Numata S, Ohnuma T, Iwata N, Ozaki N, Hashimoto H, Watanabe M, Manabe T, Yamamoto T, Takeda M, Kano M.
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Journal Title
Nat Commun. 2016 Apr 20;7:11466.
Volume: 7
Pages: 11466
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[Journal Article] Identification of small peptides in human cerebrospinal fluid upon amyloid-β degradation.2017
Author(s)
N.Mizuta, K.Yanagida, T.Kodama, T.Tomonaga, M.Takami, H.Oeneryama, T.Kudo, M.Ikeda, M.Takeda, S.Tagami, M.Okochi
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Journal Title
Neurodegenerative Diseases 17, 103-109, 2017
Volume: 17
Pages: 103-109
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Sleep disturbances are key symptoms of very early stage Alzheimer disease with behavioral and psychological symptoms: a Japan multi-center cross-sectional study (J-BIRD).2017
Author(s)
Kabeshita Y, Adachi H, Matsushita M, Kanemoto H, Sato S, Suzuki Y, Yoshiyama K, Shimomura T, Yoshida T, Shimizu H, Matsumoto T, Mori T, Kashibayashi T, Tanaka H, Hatada Y, Hashimoto M, Nishio Y, Komori K, Tanaka T, Yokoyama K, Tanimukai S, Ikeda M, Takeda M, Mori E, Kudo T, Kazui H.
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Journal Title
Int J Geriatr Psychiatry. 2017 Feb;32(2):222-230.
Volume: 32
Pages: 222-230
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Emerging roles of ARHGAP33 in intracellular trafficking of TrkB and pathophysiology of neuropsychiatric disorders.2017
Author(s)
Nakazawa T, Hashimoto R, Sakoori K, Sugaya Y, Tanimura A, Hashimotodani Y, Ohi K, Yamamori H, Yasuda Y, Umeda-Yano S, Kiyama Y, Konno K, Inoue T, Yokoyama K, Inoue T, Numata S, Ohnuma T, Iwata N, Ozaki N, Hashimoto H, Watanabe M, Manabe T, Yamamoto T, Takeda M, Kano M
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Journal Title
Nat Commun. 2016 Feb 3;7:10594.
Volume: 7
Pages: 10594
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Neural Basis of Apathy in Patients with Amnestic Mild Cognitive Impairment.2017
Author(s)
Kazui H, Takahashi R, Yamamoto Y, Yoshiyama K, Kanemoto H, Suzuki Y, Sato S, Azuma S, Suehiro T, Shimosegawa E, Ishii K, Tanaka T.
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Journal Title
J Alzheimers Dis. 2017;55(4):1403-1416.
Volume: 55
Pages: 1403-1416
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Heterogeneous ribonuclear protein A3 (hnRNP A3) is present in dipeptide repeat protein containing inclusions in Frontotemporal Lobar Degeneration and Motor Neurone disease associated with expansions in C9orf72 gene2017
Author(s)
Davidson YS, Flood L, Robinson AC, Nihei Y, Mori K, Rollinson S, Richardson A, Benson BC, Jones M, Snowden JS, Pickering-Brown S, Haass C, Lashley T, Mann DMA
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Journal Title
Acta Neuropathologica Communications 5:31, 2017
Volume: 5
Pages: 31
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Antibodies inhibit transmission and aggregation of C9orf72 poly-GA dipeptide repeat proteins2017
Author(s)
Zhou Q, Lehmer C, Michaelsen M, Mori K, Alterauge D, Baumjohann D, Schludi MH, Greiling J, Farny D, Flatley A, Feederle R, May S, Schreiber F, Arzberger T, Kuhm C, Klopstock T, Hermann A, Haass C, Edbauer D
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Journal Title
EMBO Molecular Medicine 9(5):687-702, 2017 pii: e201607054.
Volume: 9
Pages: 687-702
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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