2018 Fiscal Year Annual Research Report
Study of mechanism of neurodegeneration and abnoraml protein deposition in FTLD
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16H05379
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| Research Institution | Osaka Kawasaki Rehabilitation University |
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Principal Investigator |
武田 雅俊 大阪河崎リハビリテーション大学, リハビリテーション学部, 教授 (00179649)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田中 稔久 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (10294068)
森 康治 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (40775318)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 前頭側頭型認知症 / アポトーシス阻害因子 / C9orf72由来ペプチド / TDP-43由来蛋白 / タウ蛋白 / FUS蛋白 / 神経細胞変性 / 異常沈着蛋白 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
in vitro でTDP-43C端フラグメント（35kDa）とC9orf72由来蛋白（(-Gly-Ala-)nはどちらもXIAPと共沈する。その結合親和性については表面プラズモン共鳴法によって結合定数を決定しようとしたが、蛋白自体の凝集性のために測定できなかった。
in vivoでの結合を示すために、C9orf72由来のジペプチドリピート蛋白（(-Gly-Ala-)n高発現HEK293T細胞株を作成し、リコンビナントのGST-Tag付きXIAPをオーバーレイしてその共局在を確認しようとしたが、特異的な結合は確認できなかった。凝集のあとに事後的には結合せず凝集ステップで結合する可能性について検討するために、共発現系を作成し、その細胞ホモジェネートについて共局在を検討したが、明瞭な特異的結合を示すことはできなかった。
この乖離の原因を解明するために、蛋白-蛋白間の光クロスリンクを誘導する変異アミノ酸を導入したBpa法により検討した。Bpaをタウ、TDP-43、C9orf72由来のジペプチドリピート蛋白に導入して紫外線照射下におけるXIAPとの結合を検討した。タウのN末端部位および中央領域にBpaを導入したものはXIAPとのクロスリンクが認められた。
以上の結果から、FTLD脳内に沈着する異常蛋白のうち、TDP-43、C9orf72由来のジペプチドリピート蛋白、FUS蛋白は、内因性アポトーシス阻害因子であるXIAPと結合しないと結論付けた。異常沈着蛋白の中でXIAPと特異的な結合を示すものはタウN端部分のみであり、その他の異常沈着蛋白にはXIAPとの相互作用によるアポトーシス促進作用はなく、FTLD神経アポトーシス機序としてタウ蛋白を介在したXIAPとの結合が最も有力であることを示した。この作業仮説は、収集したFTLD患者からの臨床材料によっても部分的には支持される結果を得た。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(32 results)
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[Journal Article] A protein quality control pathway regulated by linear ubiquitination2019
Author(s)
Eva M van Well, Verian Bader, Maria Patra, Ana Sánchez-Vicente, Jens Meschede, Nikolas Furthmann, Cathrin Schnack, Alina Blusch, Joseph Longworth, Elisabeth Petrasch-Parwez, Kohji Mori ,et al.
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Journal Title
The EMBO Journal
Volume: 35
Pages: 1007-1015
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Apathy and right caudate perfusion in idiopathic normal pressure hydrocephalus: a case-control study2019
Author(s)
Kanemoto H, Kazui H, Suehiro T, Kishima H, Suzuki Y, Sato S, Azuma S, Matsumoto K. Yoshiyama K, Shimosegawa E, Tanaka T, Ikeda M
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Journal Title
Int J Geriat Psychiatry
Volume: 34
Pages: 453-462
Peer Reviewed
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[Journal Article] Integrated analysis of human genetic association study and mouse transcriptome suggests LBH and SHF genes as novel susceptible genes for amyloid-β accumulation in Alzheimer's disease2018
Author(s)
Yamaguchi-Kabata Y, Morihara T, Ohara T, Ninomiya T, Takahashi A, Akatsu H, Hashizume Y, Hayashi N, Shigemizu D, Boroevich KA, Ikeda M, Kubo M, Takeda M, Tsunoda T.
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Journal Title
Hum Genet.
Volume: 58
Pages: 132-146
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Semagacestat Is a Pseudo-Inhibitor of γ-Secretase.2018
Author(s)
Tagami S, Yanagida K, Kodama TS, Takami M, Mizuta N, Oyama H, Nishitomi K, Chiu YW, Okamoto T, Ikeuchi T, Sakaguchi G, Kudo T, Matsuura Y, Fukumori A, Takeda M, Ihara Y, Okochi M.
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Journal Title
Cell Rep
Volume: 21
Pages: 259-273
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Learning About the Management of Physical Illness During the Postgraduate Training to Become a Good Psychiatrist.2018
Author(s)
Horinouchi T, Nishida K, Nakagami Y, Nakamura I, Aoki N, Tanaka M, Suzuki M, Kuga H, Takeda M, Bhugra D, Sartorius N.
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Journal Title
Acad Psychiatry
Volume: 42
Pages: 173-175
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Differences of behavioral and psychological symptoms of dementia in disease severity in four major dementias2018
Author(s)
Kazui H, Yoshiyama K, Kanemoto H, Suzuki Y, Sata S, Hashimoto M, Ikeda M, Tanaka H, Hatada Y, Matsushita M, Nishio Y, Mori E, Tanimukai S, Komori K, Yoshida T, Shimizu H, Matsumoto T, Mori T, Kashibayashi T, Yokoyama K, Shimomura T, Kabeshita Y, Adachi H, Tanaka T
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Journal Title
PLOS ONE
Volume: 21
Pages: 18-26
Peer Reviewed
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