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2018 Fiscal Year Annual Research Report

Development of a fusion cancer treatment of local proton beam radiotherapy and systemic immunotherapy based on DNA damage and cell death response

Research Project

Project/Area Number 16H05387
Research InstitutionUniversity of Tsukuba

Principal Investigator

坪井 康次  筑波大学, 医学医療系, 教授 (90188615)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 伊藤 敦夫  国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 研究グループ長 (30356480)
榮 武二  筑波大学, 医学医療系, 教授 (60162278)
Project Period (FY) 2016-04-01 – 2019-03-31
Keywords放射線治療 / ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 / メソポーラスシリカ / がん免疫療法 / アブスコパル効果 / 放射線増感効果
Outline of Annual Research Achievements

1)ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(SAHA)の正常ヒト線維芽細胞AG1522および肺がん細胞株A549に対する放射線増感効果を検討した結果、高濃度のSAHAはA549に対するγ線、陽子線、および炭素イオンの放射線増感効果を示したが、AG1522に対しては増感効果を示さなかった。さらにSAHAの増感効果は低LETのγ線と陽子線で顕著であり、特にG1期の細胞に対して放射線増感効果を示した。また、SAHAは 照射後に生じるDNA2本差切断マーカーであるγ-H2AXを増加し、修復酵素であるRAD51およびRPAの発現を抑制したが、潜在的致死損傷修復は影響を受けなかった。がん細胞と正常細胞におけるSAHAの放射線増感作用の違いはこれらの修復機構の抑制の違いとともに、他のメカニズムの関与が示唆されるが、SAHAは正常細胞への影響を最小限に抑えつつがん細胞の放射線感受性を増強することが示された。

2)新規免疫アジュバントであるメソポーラスシリカ(HMS)ナノ粒子の製造規格を設定し、非臨床試験に相当するマウスによる安全性試験を行った。その結果、HMSの皮下投与では、10-100 mgでは有害事象は認められなかったが、200mgでは一過性の体重減少を認めた。一方、腹腔内投与では1mg以下では体重減少のみであったが、2mg以上ではHMSの沈着による腸管の機能不全によりマウスは死亡した。また、尾静脈内投与では、0.3mg以下では有害事象は認められなかったが、0.6-1.0mgではマウスの動作が緩慢となり、2mgではマウスは肺又は脳塞栓により死亡した。以上から皮下投与での安全性は確認できたが全身的な投与では投与量の増加に伴い重篤な有害事象が認められ、腫瘍内への局所投与のみが可能であるが、血管内へのHMSの迷入を避ける必要があることが示唆された。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (15 results)

All 2018

All Journal Article (9 results) (of which Peer Reviewed: 9 results) Presentation (6 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 2 results)

  • [Journal Article] Difference in degree of sub-lethal damage recovery between clinical proton beams and x-rays2018

    • Author(s)
      Matsumoto Y, Ando K, Kato TA, Sekino Y, Ishikawa H, Sakae T, Tsuboi K, Sakurai H
    • Journal Title

      Radiat Prot Dosimetry

      Volume: Epub ahead of print Pages: 270

    • DOI

      10.1093/rpd/ncy270

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Administration of dendritic cells and anti-pd-1 antibody converts x-ray irradiated tumors into effective in situ vaccines2018

    • Author(s)
      Wang Y, Zenkoh J, Gerelchuluun A, Sun L, Cai S, Li X, Tsuboi K
    • Journal Title

      Int J Radiat Oncol Biol Phys

      Volume: 15 Pages: 958-969

    • DOI

      10.1016/j.ijrobp.2018.11.019

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Antimetastatic effects of carbon-ion beams on malignant melanomas2018

    • Author(s)
      Matsumoto Y, Furusawa Y, Uzawa A, Hirayama R, Koike S, Ando K, Tsuboi K, Sakurai H
    • Journal Title

      Radiat Res

      Volume: 190(4) Pages: 412-423

    • DOI

      10.1093/jrr/rry056

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Normal liver tissue change after proton beam therapy2018

    • Author(s)
      Fukumitsu N, Takahashi S, Okumura T, Ishida T, Murofushi KN, Ohnishi K, Aihara T, Ishikawa H, Tsuboi K, Sakurai H
    • Journal Title

      Jpn J Radiol

      Volume: 36(9) Pages: 559-565

    • DOI

      10.1007/s11604-018-0757-9

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Simulation study of dosimetric effect in proton beam therapy using concomitant boost technique for unresectable pancreatic cancers2018

    • Author(s)
      Fukumitsu N, Okumura T, Hiroshima Y, Ishida T, Numajiri H, Murofushi KN, Ohnishi K, Aihara T, Ishikawa H, Tsuboi K, Sakurai H
    • Journal Title

      Jpn J Radiol

      Volume: 36(7) Pages: 456-461

    • DOI

      10.1007/s11604-018-0743-2

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Dose-dependent decrease in anti-oxidant capacity of whole blood after irradiation: A novel potential marker for biodosimetry2018

    • Author(s)
      Sun L, Inaba Y, Sato K, Hirayama A, Tsuboi K, Okazaki R, Chida K, Moritake T
    • Journal Title

      Sci Rep

      Volume: 8(1) Pages: 7425

    • DOI

      10.1038/s41598-018-25650-y

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Histone deacetylase inhibitor induced radiation sensitization effects on human cancer cells after photon and hadron radiation exposure2018

    • Author(s)
      Gerelchuluun A, Maeda J, Manabe E, Brents CA, Sakae T, Fujimori A, Chen DJ, Tsuboi K, Kato TA
    • Journal Title

      Int J Mol Sci

      Volume: 19(2) Pages: pii: E496

    • DOI

      10.3390/ijms19020496

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Prognostic analysis of patients who underwent gross total resection of newly diagnosed glioblastoma2018

    • Author(s)
      Matsuda M, Kohzuki H, Ishikawa E, Yamamoto T, Akutsu H, Takano S, Mizumoto M, Tsuboi K, Matsumura A
    • Journal Title

      J Clin Neurosci

      Volume: 50 Pages: 172-176

    • DOI

      10.1016/j.jocn.2018.01.009

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Advantages and limitations in the use of combination therapies with charged particle radiation therapy2018

    • Author(s)
      Tsuboi K
    • Journal Title

      Int J Particle Ther

      Volume: 5(1) Pages: 122-132

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 腫瘍に対する放射線照射後に樹状細胞と抗PD-1抗体を投与する複合がん治療の有効性2018

    • Author(s)
      坪井康次、王 禹滋、 蔡松潔、孫 略、李 小康
    • Organizer
      第15回がんワクチン療法研究会
  • [Presentation] 定位放射線治療に役立つ放射線生物学2018

    • Author(s)
      坪井康次
    • Organizer
      第27回定位放射線治療学会
    • Invited
  • [Presentation] 術治療が困難であった26例の髄膜腫に対する陽子線治療の長期予後2018

    • Author(s)
      佐藤弘茂、水本斉志、奥村敏之、櫻井英幸、阿久津博義、石川栄一、松村 明、坂本規彰、坪井康次
    • Organizer
      第77回日本脳神経外科学会総会
  • [Presentation] Effect of a combined treatment with iPS cells derived dendritic cells and proton beam irradiation in a murine subcutaneous melanoma model2018

    • Author(s)
      Yuzi Wang, Lue Sun, Songjie Cai, Xiaokang Li, Koji Tsuboi
    • Organizer
      uropean Society for Medical Oncology (ESMO) 2018
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 陽子線治療における基礎研究の必要性、特に併用療法について2018

    • Author(s)
      坪井康次
    • Organizer
      放射線影響学会キャッチアップセミナー
    • Invited
  • [Presentation] Long-term outcomes of patients with inaccessible meningioma treated by proton beam therapy2018

    • Author(s)
      Hiroshige Sato, Masashi Mizumoto, Toshiyuki Okumura, Hideyuki Sakurai, Koji Tsuboi
    • Organizer
      8th Annual Meeting of International Society of Radiation Neurobiology
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2019-12-27  

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