2017 Fiscal Year Annual Research Report
新規ジェネレータの特性に基づく多様な68Ga薬剤の一元的製造システムの構築
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16H05392
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
中山 守雄 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 教授 (60164373)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
西 弘大 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 助教 (10719496)
工藤 崇 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 教授 (20330300)
淵上 剛志 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 准教授 (30432206)
吉田 さくら 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 助教 (40736419)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | ジェネレータ / PET / 68Ga放射性医薬品 / がん |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでに我々は、サイクロトロンを必要としないPET用薬剤製造システムを構築するために、次世代PET核種である68Gaを産生する新規デスクトップ68Ge-68Gaジェネレータを開発した。現在、臨床に繁用されている99mTc薬剤は、99Mo-99mTcジェネレータと標識キットを組み合わせることによって、医療現場で多様な薬剤を容易に製造できるようになり、その用途が飛躍的に拡大した。我々が新たに開発した68Ge-68Gaジェネレータは、中性のクエン酸水溶液を溶離液として、68Ga-クエン酸錯体の形で68Gaを溶出することができる。そこで、この新規ジェネレータの特性に基づき、複雑な操作や装置を用いることなく、医療現場でも多様な68Ga薬剤を簡便に製造するシステム構築のための基盤技術の開発を目的として研究を進めている。
平成29年度は、上記目的を達成するための一つとして、葉酸受容体(FR)を標的とした放射性ガリウム標識薬剤の開発を行った。葉酸受容体は、正常組織において発現が限られている一方、種々のヒトがん細胞においては過剰に発現している。そこで、このFRを標的とする PETイメージング薬剤の開発を目指し、配位部位としてNOTAを導入した2種の葉酸誘導体、NOTA-FLとNOTA-TPを合成した。実際の標識の際には、68Gaに比べ半減期が長く取扱い容易な67Ga(半減期：78時間)を用いて標識合成を行なった結果、高い放射化学的収率で、67Ga-NOTA-FLと67Ga-NOTA-TPを得ることができた。これらの67Ga標識体は、FRに対する高い親和性を示し、またFRを高発現しているKB細胞へも高い取り込み率を示した。さらに、KB細胞を接種した担癌マウスを用いた生体内放射能分布実験においても、67Ga標識体投与後1時間よりKB細胞由来腫瘍への高い集積性を示した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究では、FRを標的としたがんの質的な診断を可能とするPETイメージングへの応用を目指し、放射性ガリウム標識リガンドの設計・合成及びその基礎的評価を行い、以下の知見を得た。
(1) 葉酸誘導体であるFL及びthieno pyrimidine誘導体であるTPを合成し、それぞれの67Ga標識合成に成功した。
(2) In vitro評価では、いずれの67Ga標識体もFRの発現に相関した取り込みを示し、特に67Ga-TPはFRに対して高い結合親和性を示した。
(3) 生体内放射能分布実験では、いずれの67Ga標識体も 投与後1時間よりFR高発現腫瘍組織への高い集積性と正常組織に対するコントラストを示したことから、半減期の短い68Ga標識PETイメージングへの応用の可能性が示唆された。
(4) 特に67Ga-TPは、 FR高発現腫瘍組織への集積率や各臓器に対するコントラストにおいて、いずれも高値を示し、FRを標的としたin vivoイメージング剤として有望であることが示唆された。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、上述した目的を達成するために、新たながん選択的なPETイメージングを目指し、がんに高発現しているタンパク質の一つであるlegumainを標的とした放射性ガリウム標識薬剤の開発を行う。Legumainは、哺乳類遺伝子の中で唯一のアスパラギンエンドペプチダーゼであり、がんの浸潤および転移に関与している。また、その局在は細胞内およびインテグリンαvβ3を介し、細胞表面にあることが報告されている。そこで本研究では、膜透過性を有するポリアルギニン(r5, r9, r11)からなるカチオン性ペプチドとその効果を打ち消すポリグルタミン酸など(e4, e5a4, e9, e11)からなるアニオン性ペプチドとをlegumainにより切断されるアミノ酸配列を含むペプチドリンカーで連結したペプチド(legumain-cleavable peptide, LCP)、コントロールとして切断されないアミノ酸配列を含むペプチドリンカーで連結したペプチド(non-cleavable peptide, NCP)を合成する。それらペプチドには、配位部位としてNOTAを導入する。実際の標識の際には、68Gaのモデルとして67Ga用いて放射性ペプチドへと変換する。
得られた放射性ぺプチド、67Ga-LCP誘導体の有用性を、67Ga-NCP誘導体と比較することで評価する。そのin vitro評価には、legumainが高発現しているHCT116細胞を用いて、細胞内取り込みを調べる。続いてin vivo 評価では、HCT116細胞を移植した担癌マウスにおける体内放射能分布実験を行い、LCP誘導体とNCP誘導体の腫瘍への集積や、その他血液ならびに他の臓器への分布挙動を比較検討し、68Ga標識リガンドを用いたPETイメージングへの応用の可能性について、得られた知見を取りまとめ、学会発表ならびに論文投稿を行う。
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[Journal Article] Development of a 68Ge/68Ga Generator System Using Polysaccharide Polymers and Its Application in PET Imaging of Tropical Infectious Diseases.2017
Author(s)
Fuchigami T, Ono H, Oyadomari K, Iwatake M, Hayasaka D, Akbari M, Yui K, Nishi K, Kudo T, Yoshida S, Haratake M, Nakayama M
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Journal Title
ACS Omega
Volume: 2
Pages: 1400-1407
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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