2017 Fiscal Year Annual Research Report
肝疾患モデルブタを用いたiPS肝臓原基移植による新規治療法の開発
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16H05405
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
村田 聡一郎 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (40436275)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
武部 貴則 横浜市立大学, 医学部, 教授 (20612625)
長嶋 比呂志 明治大学, 農学部, 専任教授 (50318664)
谷口 英樹 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (70292555)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 再生医学 / 移植・再生医療 / 細胞・組織 / 動物 / 発生・分化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は胎児期の肝臓の発生過程を模倣してiPS細胞由来肝細胞、ヒト血管内皮細胞、ヒト間葉系幹細胞を3次元培養したヒトiPS細胞由来肝臓原基(肝芽)を作製し、これを大量に製造して移植することで肝疾患を治療することを目指している。ブタは前臨床のモデルとして臨床と同じ手技による治療法の検証を行うことが可能である。本研究ではブタ胎仔から作製した肝芽を門脈より同所性に移植し、移植の安全性と有効性を検討する事を目的とする。
本年度は①ブタ肝疾患モデル治療のための免疫抑制剤の選択および②ブタ肝芽移植による経門脈的移植の安全性確認を行った。
①ブタ肝疾患モデル治療のための免疫抑制剤の選択：健常の新生仔ブタの肝臓にブタ胎仔肝組織由来肝芽を生着させるための免疫抑制剤の選択を行った。その結果、FK506およびMMFを併用して経口投与することによって安定した血中濃度が維持され、ブタ胎仔肝組織由来肝芽が生着することが明らかとなった。
②ブタ肝芽移植による経門脈的移植の安全性確認：クサビラオレンジを全身に発現するブタの胎仔肝組織より肝芽を作製し、クサビラオレンジ陰性のブタの門脈内に肝芽を移植した。ブタの門脈左枝に選択的に移植する事により、肝左葉に限局して組織生着を確認した。ブタ体重当たり10万個/kg~30万個/kgの肝芽を移植したところ門脈左枝圧の上昇が認められたが、門脈本幹圧は変化が見られなかった。移植施行したブタは全例生存し、肝組織の広範な壊死や門脈塞栓などの合併症は認められなかった。これらのことから肝芽の経門脈的移植は安全に実施可能な手技であることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
クサビラオレンジ陽性のブタ胎仔肝組織より10万個/kg, 30万個/kgの肝芽を作製し、移植後1週間の生存を確認出来た。このことから、肝芽の門脈内投与という手術手技の安全性がほぼ確認出来た。そのため、本計画はおおむね順調に進展していると考えられた。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまで検討したブタ肝芽を用いた経門脈移植の安全性検討の結果をもとに、ヒトiPSC肝芽を臨床に即したデバイスで新生仔ブタに移植を試みる。移植操作中の循環動態や移植後のヒトiPSC肝芽の体内動態を詳しく検討し、ヒトiPSC肝芽の門脈内移植の安全性検討を行う。
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