2018 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of regulation mechanism for neuropeptide signaling in the pathogenesis of inflammatory bowel diseases and its application to the therapy
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16H05409
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
武冨 紹信 北海道大学, 医学研究院, 教授 (70363364)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高橋 典彦 北海道大学, 大学病院, 准教授 (30399894)
本間 重紀 北海道大学, 医学研究院, 講師 (30533674)
北村 秀光 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 准教授 (40360531)
谷野 美智枝 旭川医科大学, 病院病理部, 教授 (90360908)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 炎症性腸疾患 / 潰瘍性大腸炎 / クローン病 / 神経ペプチド / 神経ペプチド受容体 / STAT1 / マクロファージ / 樹状細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本邦において、潰瘍性大腸炎(UC)やクローン病(CD)などの炎症性腸疾患(IBD)の発症・重篤化メカニズム解明と炎症・免疫担当細胞の機能制御による疾患治療法開発への応用は重要な課題の一つである。本研究で、IBDの病態発症・重篤化における神経ペプチド受容体NK2Rを介した炎症・免疫制御メカニズムの解明をヒト臨床検体やDSS誘発マウス大腸炎モデルを使用して行った。
まず健常人末梢血単球由来樹状細胞に対してIFN-α/βやIFN-γあるいはpolyI:C刺激によりNK2Rが発現誘導されること、このNK2R遺伝子の発現増強がSTAT1阻害剤存在下で抑制されることを確認した。またUCおよびCD患者検体を使用し、神経ペプチド受容体の発現を免疫組織化学染色法により検討した結果、病変組織へのマクロファージ・樹状細胞の浸潤とSTAT1の活性化およびNK2Rの発現を確認した。次に、DSS誘発マウス大腸炎モデルを構築して検証した結果、病態の発症においてミエロイド系マクロファージが関与すること、病変組織においてSTAT1が活性化すること、またSTAT1欠損条件において病態の軽減が認められた。さらに病変組織におけるミエロイド系マクロファージにおいて、炎症性サイトカインやケモカインの産生誘導やケモカイン受容体の発現増強がSTAT1欠損下において軽減していることも確認した。神経ペプチドシグナルとIBDとの関連性について明らかにするために、NK2R阻害剤をDSS誘発大腸炎モデルに投与したところ、部分的に病態を軽減する結果を得た。
以上の結果から、ミエロイド系マクロファージにおけるSTAT1-NK2Rを介した神経ペプチドシグナル依存的な炎症・免疫機能の制御による、新規IBD治療法の開発が期待できると考えられる。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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