MET遺伝子のエクソン14欠失変異を有する肺腺癌に対する分子標的治療

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16H05433
• Research Institution: Kindai University
• Principal Investigator: 光冨 徹哉 近畿大学, 医学部, 教授 (70209807)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 西尾 和人 近畿大学, 医学部, 教授 (10208134) ; 冨田 秀太 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (10372111)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 肺癌 / 分子標的治療 / MET遺伝子 / EGFR遺伝子

Outline of Annual Research Achievements

日本人肺腺癌の40%にEGFR遺伝子変異、3%にALK遺伝子再構成がみられ、これらに対するチロシンキナーゼ阻害剤は標準治療となっている。しかし、その他の肺癌への分子標的治療は確立していないことと、EGFR及びALK阻害剤が一旦奏効しても必ず耐性を獲得することが問題である。我々は、新規治療標的として2009年からMET遺伝子に注目しており、肺癌手術検体の解析でエクソン14を欠失する変異が3.3%あることを見出した。しかし、感受性試験や耐性機序解明に適した肺癌細胞株が存在しないため、レトロウイルスベクターを用いた遺伝子導入技術でMET変異細胞モデルを作成しつつある。初年度の今年はEGFR耐性を中心に解析をすすめた。
1)耐性機序の誘導：　HCC4006細胞はエルロチニブで耐性にすると上皮間葉転換 (EMT)を獲得しやすい。そこで、EMTにある程度感受性のあるダサチニブを最初から併用して耐性株を樹立すると、EMTは起こらずオシメルチニブで治療可能なT790M変異を獲得した(Sesumi et al. Lung Cancer 2017)。
2)L747S、D761Y、T854A変異の克服：　ゲフィチニブ獲得耐性機序の約半数はT790Mであるが、上記変異も報告されている。これらを遺伝子導入して薬剤感受性を調べるとオシメルチニブが著効することがわかった (Chiba et al. BMC Cancer 2017)。
3)新規L792F変異発見：　遺伝子導入肺癌細胞モデルから84個のアファチニブ耐性クローンを作成し解析すると、従来のT790M以外に12%でC797Sまたは新規L792F変異が検出された。C797SとL792F変異はそれぞれエルロチニブとダコミチニブで克服できることがわかった。 (Kobayashi et al. Mol Cancer Ther 2017)。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

MET肺癌細胞モデル作成と、EGFR肺癌に対する耐性機序解明及び耐性克服の研究を行ってきた。

Strategy for Future Research Activity

MET変異細胞モデルを用いて、MET阻害剤の感受性を網羅的に解析する。さらに、これまでEGFR肺癌の耐性機序に関する研究で培ってきた手法を応用して、MET阻害剤の耐性機序解明と克服について研究を進める予定である。

Research Products

• [Journal Article] Efficacy of irreversible EGFR-TKIs for the uncommon secondary resistant EGFR mutations L747S, D761Y, and T854A. (2017)
  • Author(s): Chiba M, Togashi Y, Bannno E, Kobayashi Y, Nakamura Y, Hayashi H, Terashima M, De Velasco MA, Sakai K, Fujita Y, Mitsudomi T, Nishio K.
  • Journal Title: BMC Cancer. Volume: 17 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1186/s12885-017-3263-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effect of dasatinib on EMT-mediated-mechanism of resistance against EGFR inhibitors in lung cancer cells. (2017)
  • Author(s): Sesumi Y, Suda K, Mizuuchi H, Kobayashi Y, Sato K, Chiba M, Shimoji M, Tomizawa K, Takemoto T, Mitsudomi T.
  • Journal Title: Lung Cancer Volume: 104 Pages: 85-90
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2016.12.012
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Characterization of EGFR T790M, L792F, and C797S Mutations as Mechanisms of Acquired Resistance to Afatinib in Lung Cancer. (2017)
  • Author(s): Kobayashi Y, Azuma K, Nagai H, Kim YH, Togashi Y, Sesumi Y, Chiba M, Shimoji M, Sato K, Tomizawa K, Takemoto T, Nishio K, Mitsudomi T
  • Journal Title: Mol Cancer Ther. Volume: 16 Pages: 357-364
  • DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-16-0407
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] アファチニブ獲得耐性機序としてのEGFR二次変異T790M, L792F, C797Sの特徴 (2016)
  • Author(s): 小林祥久、光冨徹哉ら
  • Organizer: 第57回日本肺癌学会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場（福岡市）
  • Year and Date: 2016-12-19 – 2016-12-21
• [Presentation] まれなEGFR遺伝子の耐性二次変異における各種EGFR-TKI感受性 (2016)
  • Author(s): 千葉眞人、光冨徹哉ら
  • Organizer: 第57回日本肺癌学会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場（福岡市）
  • Year and Date: 2016-12-19 – 2016-12-21
• [Presentation] EGFR T790M, L792F, and C797S Mutations as Mechanisms of Acquired Resistance to Afatinib (2016)
  • Author(s): Kobayashi, Y., and Mitsudomi, T., et al.
  • Organizer: World Conference of Lung Cancer
  • Place of Presentation: Vienna, Austria
  • Year and Date: 2016-12-04 – 2016-12-07
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Effect of dasatinib on EMT-mediated mechanism of resistance against EGFR inhibitors in lung cancer cells (2016)
  • Author(s): Sesumi, Y., and Mitsudomi, T., et al.
  • Organizer: World Conference of Lung Cancer
  • Place of Presentation: Vienna, Austria
  • Year and Date: 2016-12-04 – 2016-12-07
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Dasatinib prevents EMT-mediated acquired resistance to EGFR-TKls in a mutant NSCLC cell line (2016)
  • Author(s): Sesumi, Y., and Mitsudomi, T., et al.
  • Organizer: 第75回日本癌学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜市）
  • Year and Date: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [Presentation] Sequential EGFR-TKI strategy to overcome acquired resistance to afatinib: novel secondary mutations L792F and C797S in addition to T790M (2016)
  • Author(s): Sesumi, Y., and Mitsudomi, T., et al.
  • Organizer: Asia Pcific Lung Cancer Conference
  • Place of Presentation: Chiang-Mai, Thailand
  • Year and Date: 2016-05-13 – 2016-05-15
  • Int'l Joint Research