2018 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular targeted therapy against adenocarcinoma of the lung harboring MET exon 14 skipping mutation
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16H05433
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| Research Institution | Kindai University |
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Principal Investigator |
光冨 徹哉 近畿大学, 医学部, 教授 (70209807)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
西尾 和人 近畿大学, 医学部, 教授 (10208134)
冨田 秀太 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (10372111)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 肺がん / MET遺伝子 / エクソン14スキッピング / チロシンキナーゼ阻害剤 / 獲得耐性 / ENU |
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| Outline of Annual Research Achievements |
【背景】MET遺伝子のエクソン1４スキッピング変異は、肺腺がんのおよそ3％に存在し、あらたな分子標的として注目されているが、種々のMET阻害剤に対する感受性の系統的な解析や、耐性機序とその対策についての検討は十分でない。
【方法】IL3依存性のマウスBa/F3細胞にエクソン14スキッピング変異を有するヒトMET遺伝子をレトロウイルスベクターを用いて導入する。これを用いて、type I MET阻害剤であるクリゾチニブ、カプマチニブ、テポチニブ、サボリチニブ、type II阻害剤であるカボザンチニブ、グリーサチニブ、メレスチニブ、type III阻害剤である、ティバンチニブの感受性テストをMTTアッセイを用いて行う。次に、ENUを用いて、耐性株を作成し、MET遺伝子の塩基配列決定を行って、METの二次変異を検索する。
【結果】METエクソン14スキッピング変異を導入したところ、Ba/F3はIL3非依存性に増殖可能となり、この変異のoncogene driverとしての活性を確認した。この活性は野生型のヒトMET遺伝子には認められなかった。感受性テストの結果、ティバンチニブを除く全ての薬剤に対して、IC50がnMレベルの感受性となっていることがわかった。
次に、ENUにて変異を誘発して、それぞれの薬剤に対する耐性株を作成した。多くの変異がみられたが、MET遺伝子のD1228とY1230がtype I阻害剤の耐性変異の主な部位であり、L1195とF1200がtype II阻害剤の主な耐性変異部位であることを見出した。また、type Iに対して耐性となった細胞もtype IIには感受性を残しており、逆にtype II耐性細胞もtype Iには感受性であった。
【結論】上記の知見ははMETエクソン14スキッピング変異を有する肺がん患者の治療戦略を考える際に有用な情報である。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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