2017 Fiscal Year Annual Research Report
Super-enhancer and dynamic chromatine remodeling in gliomagenesis
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16H05436
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
夏目 敦至 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (30362255)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
近藤 豊 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (00419897)
若林 俊彦 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (50220835)
小川 誠司 京都大学, 医学研究科, 教授 (60292900)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 脳腫瘍 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
MADM腫瘍細胞においてスーパーエンハンサー導入前後にて次世代シークエンサーを用いたRNA-Seqを行い発現が変化するlincRNAを同定し、そのlincRNAを過剰発現もしくは欠失させることでエピゲノムの変化がみられるか解析した。
腫瘍細胞を用いて腫瘍形成過程において重要な役割を果たすエピゲノム異常を解析しているが、従来からp53の異常はゲノムの不安定性に関わると考えられている。そのためp53, Nf1異常から腫瘍が形成されていく過程において他の重要な遺伝子異常が追加のイベントとして引き起こされているか解析した。前腫瘍細胞、腫瘍細胞を用いてRNAシーケンスを行った。これにより、エピゲノム異常を引き起こす新規タンパクの存在が認められた。経時的な解析により、その相互関係を明らかにした。
また、in vitro研究において腫瘍形成においてEZH2が重要な役割を果たしていることを示唆するデータが得られた。またDNAメチル化異常の解析によりDnmtやTETといった新たな酵素が重要な役割を果たしていることが明らかになる可能性がある。個体レベルにてこれらの重要な分子を抑制することで腫瘍形成を防ぐことができることを証明した。腫瘍を形成するMADMマウスにEZH2のノックアウトマウスを交配し、p53, Nf1, EZH2のコンディショナルノックアウトマウスを作製した。このノックアウトマウスの腫瘍形成を個体レベルにて経時的に評価し、腫瘍組織を用いてin vitro実験にてエピゲノム異常を解析した。さらに、EZH2もしくはEZH2を含む複合体であるPRC2（ポリコーム複合体）の阻害剤を用いることで腫瘍抑制効果を評価した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
かなり多くのデータが集積でき、２編の査読ありの英文国際誌に投稿中である。うち、ひとつは改訂中であり、もうひとつは、初稿を投稿したばかりである。平成30年度（最終年度）には、インパクトの高いジャーナルに掲載できると期待される。
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| Strategy for Future Research Activity |
論文を投稿しながら、査読者のコメントに真摯に対応しながら、必要であれば追加実験を行う予定である。さらに、実臨床につなげるために、樹立した膠芽腫検体において共通にみられるゲノム異常、エピゲノム異常を同定しマウス実験より得られた結果と比較する。再発時に新たにみられるエピゲノム異常のメカニズムについて樹立した脳腫瘍幹細胞を用いてin vitro実験を開始し解析する。この研究もすでに着手しており、平成30年度中には公表できるものと考えている。
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[Journal Article] Neuro-endoscopic cylinder surgery and 5-aminolevulinic acid (5-ALA) photodynamic diagnosis of deep-seated intracranial lesions.2018
Author(s)
Choo J, Takeuchi K, Nagata Y, Ohka F, Kishida Y, Watanabe T, Satoh Y, Nagatani T, Kato K, Wakabayashi T, Natsume A.
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Journal Title
World Neurosurg.
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Podoplanin - an emerging cancer biomarker and therapeutic target.2018
Author(s)
Krishnan H, Rayes J, Miyashita T, Ishii G, Retzbach EP, Sheehan SA, Takemoto A, Chang YW, Yoneda K, Asai J, Jensen L, Chalise L, Natsume A, Goldberg GS.
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Journal Title
Cancer Sci.
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Immunohistochemical ATRX expression is not a surrogate for 1p19q codeletion.2018
Author(s)
Yamamichi A, Ohka F, Aoki K, Suzuki H, Kato A, Hirano M, Motomura K, Tanahashi K, Chalise L, Maeda S, Wakabayashi T, Kato Y, Natsume A.
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Journal Title
Brain Tumor Pathol.
Volume: 35
Pages: 106-113
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A novel high-sensitivity assay to detect a small fraction of mutant IDH1 using droplet digital PCR.2018
Author(s)
Hirano M, Ohka F, Maeda S, Chalise L, Yamamichi A, Aoki K, Kato A, Tanahashi K, Motomura K, Nishimura Y, Hara M, Shinjo K, Kondo Y, Wakabayashi T, Natsume A.
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Journal Title
Brain Tumor Pathol.
Volume: 35
Pages: 97-105
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Identification of a novel fusion gene HMGA2-EGFR in glioblastoma.2018
Author(s)
Komuro A, Raja E, Iwata C, Soda M, Isogaya K, Yuki K, Ino Y, Morikawa M, Todo T, Aburatani H, Suzuki H, Ranjit M, Natsume A, Mukasa A, Saito N, Okada H, Mano H, Miyazono K, Koinuma D.
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Journal Title
Int J Cancer.
Volume: 142
Pages: 1627-1639
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Prognostic relevance of genetic alterations in diffuse lower-grade gliomas.2018
Author(s)
Aoki K, Nakamura H, Suzuki H, Matsuo K, Kataoka K, Shimamura T, Motomura K, Ohka F, Shiina S, Yamamoto T, Nagata Y, Yoshizato T, Mizoguchi M, Abe T, Momii Y, Muragaki Y, Watanabe R, Ito I, Sanada M, Yajima H, Morita N, Takeuchi I, Miyano S, Wakabayashi T, Ogawa S, Natsume A.
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Journal Title
Neuro Oncol.
Volume: 20
Pages: 66-77
DOI
Peer Reviewed
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