2018 Fiscal Year Annual Research Report
ペリサイト機能に基づく脳梗塞後組織修復と神経機能回復誘導メカニズムの解明
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16H05439
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
北園 孝成 九州大学, 医学研究院, 教授 (70284487)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吾郷 哲朗 九州大学, 医学研究院, 准教授 (30514202)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | ペリサイト / アストロサイト / 脳梗塞 / 組織修復 / 神経機能回復 / 神経幹細胞 / マウス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
閉塞血管の早期再灌流は最もよい組織修復のファクターとなることを本研究課題においてすでに報告(Tachibana, Stroke 2017)したが，早期再灌流が生じない場合には，軟膜動脈吻合を介した側副血行の早期発達(arteriogenesis)による梗塞内部への血流再開が組織修復に重要であること，軟膜吻合部血管におけるPDGFRβの発現増加がarteriogenesis形成に重要な役割を果たすことを明らかにしている(投稿準備中)．また，脳梗塞発生後早期のXa阻害投与が軟膜動脈吻合による側副血行発達および組織修復・機能回復を有意に抑制することを明らかにした(投稿中)．脳梗塞発生後，内皮細胞・ペリサイト・アストロサイト各々から産生される細胞外マトリックスタンパク質(extracellular matrix, ECM)についての検討を進め，1)内皮細胞から分泌され，血液脳関門の修復/ペリサイト動員に必要なECM(投稿中)，2)ペリサイトから分泌され，梗塞内部線維化や梗塞周囲アストログリオーシスとの境界形成に関与するECM，を同定した．良好な組織修復さらに機能回復を誘導するためにこれらのECMは極めて重要な役割を果たすことを見出している．脳梗塞巣の良好な組織修復によって，梗塞周囲領域におけるOligodendrocyte Precursor Cell (OPC)の分化・ミエリン再形成が促進されること，ならびに，この応答が機能回復と密接に関連することを明らかにしている．一方，組織修復の是非によって，脳室下帯(subventricular zonr, SVZ)から脳梗塞局所へ動員される神経幹細胞の神経新生には有意な変化は認められず，脳梗塞周囲領域のアストログリオーシス形成が促進されるものと考えられた．梗塞内部の線維性修復の是非と特定種のマクロファージ/T細胞の浸潤が密接な関連を持って生じていることを示唆する成果が挙がってきており更なる検討を進めている．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
1)脳梗塞後の組織修復を誘導する機構，および，2)脳梗塞内部組織修復による神経機能回復誘導機構，の解明を中心に，マウス脳梗塞モデルによる動物実験とペリサイト・アストロサイト・OPCを用いた細胞培養実験を並行して行っている．
1)組織修復を誘導する因子としては，脳梗塞が生じた後であっても虚血部への血流をいかに早く再開させることができるかが重要であることが明確となった．閉塞血管を再開通することができなければ，軟膜動脈吻合を介した側副血行を良好に発達させる(=arteriogenesis)必要があり，PDGFRβが側副血行発達に重要な役割を果たしていること，脳梗塞発生後早期のXa阻害薬使用が側副血行発達を有意に抑制することを明らかにした．
脳梗塞巣(ペリサイト由来線維芽細胞による線維性修復領域)と梗塞周囲アストログリオーシスの明確な境界形成に関与すると思われるECMマトリックスタンパク質を同定した．血液脳関門・基底膜の形成には複数のECMが関与するが，各々のECMが血液脳関門を構成するどの細胞から産生され，主としてどの細胞へ作用しているかを明確にするための作業を継続している．
2)脳梗塞内部の良好な組織修復により，SVZから動員されるNSCの神経分化促進を念頭に検討を行っていたが，むしろ，梗塞周囲におけるOPC分化・再髄鞘化・ミエリン化が促進されることを見出している．引き続きその分子機構についての検討を行っている．また，組織修復誘導促進におけるペリサイト-マクロファージ連関，ペリサイト-T細胞連関を見出しており，その分子機構についての検討を行っている．
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| Strategy for Future Research Activity |
過去の脳梗塞基礎研究の多くは超急性期の神経保護作用に重点を置き成果を挙げてきたものの，therapeutic time windowのlimitationを含め臨床応用に結びつくものはrt-PA/血管内カテーテル治療による再灌流療法以外にほぼ皆無であった．一方，我々がこれまでに行ってきた「良好な脳梗塞組織修復による亜急性期～慢性期の内因性機能回復誘導」のコンセプトに近年注目が集まっている．同一機序・部位・サイズのヒト脳梗塞であっても，機能回復の是非は一様ではなく，3-6ヶ月をピークとして内因性機能回復が少なからず認められる．この機能回復過程に積極的な分子細胞機構が存在するものと想定している．ヒト成人においても神経幹細胞(neural stem cell, NSC)が存在することが明らかとなり，NSCからの神経細胞分化が機能回復の重要な一因となることが期待されているが，本研究課題の成果を含め動物実験レベルにおいてこれを再現するのは困難を極めている．その一方で，脳梗塞周囲ペナンブラ領域には多数のOPCが残存しており，OPC分化・再髄鞘化誘導が脳梗塞後の内因性機能回復に寄与する可能性が明らかになりつつある．このことが明確に証明できれば，極めて有望な脳梗塞機能回復治療手法になりうると考えられる．脳梗塞組織修復からOPC分化誘導に至るまでの過程には，免疫細胞の関与を含め様々な因子が絡むことが本研究課題の成果からも明らかになりつつある．本研究課題の成果を，超急性期再灌流療法と並ぶ実現可能な脳梗塞再生医療の糸口にしたいと考えており，組織修復と機能回復の関連についての基礎的検討を継続して行う．
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