中枢神経系悪性リンパ腫に特異的な遺伝子異常の機能解析と新規分子標的治療の開発

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16H05442
• Research Institution: Kyorin University
• Principal Investigator: 永根 基雄 杏林大学, 医学部, 教授 (60327468)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 市村 幸一 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (40231146) ; 富山 新太 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 病院 脳神経外科, 講師 (40385810) ; 中村 大志 横浜市立大学, 医学部, 助教 (60771615) ; 立石 健祐 横浜市立大学, 医学部, 助教 (00512055)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 中枢神経系悪性リンパ腫 / PIM1 / BAD / 部位特異的変異導入法

Outline of Annual Research Achievements

我々のグループの先行研究で報告した、中枢神経系に原発する悪性リンパ腫(Primary Central Nervous System Lymphoma; PCNSL)において全身性悪性リンパ腫と比較して高頻度の変異が認められた遺伝子のうち、特にPCNSLで高頻度 (全身性悪性リンパ腫で10-30%の頻度であるのに対しPCNSLで100%)であった癌原遺伝子PIM1の変異がPCNSLの腫瘍原性においてどのような役割を果たしているのかを解明し、PCNSLに対する新規分子標的治療法を開発する事を目標として研究を開始した。2016年（初年度）は、まず臨床で特に繰り返し高頻度に認められたPIM1遺伝子変異の機能解析を開始し、それらのうち、一部については活性型変異である可能性が示唆された。2017年度、および2018年度はこれらの活性型変異が疑われたPIM1変異につき更なる機能解析ならびに発がんメカニズムへの関与についての検討を行い、今回検討を行った活性型変異体ではPim-1の局在変化を通じて細胞死抑制がもたらされる可能性が示唆された。また、中枢神経系に原発した悪性リンパ腫の全身へ転移した場合、および逆に全身性のびまん性大細胞性B細胞リンパ腫（DLBCL）が中枢神経系に転移再発した場合、それぞれの病巣における遺伝子変異のプロファイルにどのような変異が生じているかについて症例の標本を収集し、パネル解析を行った。2019年度はヒトリンパ腫細胞株へのPIM1遺伝子導入を行い、これまで接着細胞を使用した実験系で得られた一連の結果の再現が可能かどうか検討を行っている。
さらに、PCNSLの腫瘍形成にはNF-kB経路関連遺伝子異常などによるNF-kB経路の活性化が大きく関わること, NF-kB経路を標的とした治療はPCNSLの非常に有力な治療法となり得ることを独自に樹立した腫瘍細胞株を通じて見出した。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Consecutive single-institution case series of primary central nervous system lymphoma treated by R-MPV or high-dose methotrexate monotherapy (2020)
  • Author(s): Sasaki N, Kobayashi K, Saito K, Shimizu S, Suzuki K, Lee J, Yamagishi Y, Shibahara J, Takayama N, Shiokawa Y, Nagane M
  • Journal Title: Jpn J Clin Oncol Volume: May29 Pages: in press
  • DOI: 10.1093/jjco/hyaa073
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Detection of t(14;18)(q32;q21) for IgH/BCL2 in CNS tumor-like lesions with chronic perivascular inflammation (2020)
  • Author(s): Shishido-Hara Y, Yazawa T, Kojima K, Ishii J, Kobayashi K, Lee JH, Chiba T, Sumiishi A, Tsuchiya K, Uchihara T, Shiokawa Y, Takayama N, Nagane M, Kamma H
  • Journal Title: Clinical and Experimental Neuroimmunology Volume: inpress Pages: inpress
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 中枢神経系原発びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 (2020)
  • Author(s): 永根基雄
  • Journal Title: 血液内科 Volume: 80 Pages: 623-635
• [Journal Article] Redox Reaction and Clinical Outcome of Primary Diffuse Large B-cell Lymphoma of the Central Nervous System: Prognostic Role of Metabolic and Textural Parameters of 62Cu-diacetyl-bis (N4-methylthiosemicarbazone) PET/computed Tomography in a Small Patient Cohort (2020)
  • Author(s): Tsuchiya J, Tateishi K et al.
  • Journal Title: Nucl Med Commun Volume: inpress Pages: inpress
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mechanisms of cell death inhibition through change in subcellular localization of Pim-1 by PIM1 gene mutation recurrently found in primary central nervous system lymphoma (2019)
  • Author(s): Sasaki N, Ichimura K, Nagane M, Tomiyama A
  • Journal Title: Neuro-Oncology Advances Volume: 1 Pages: ii34
  • DOI: 10.1093/noajnl/vdz039.154
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Functional outcomes of initial treatments for patients with primary central nervous system lymphoma assessed by ADL and neurocognitive function (2019)
  • Author(s): Taku M, Kobayashi K, Yamagishi Y, Saito K, Shimada D, Matsumoto Y, Kikuchi H, Yamada S, Shiokawa Y, Nagane M, Okajima Y
  • Journal Title: Neuro-Oncology Advances Volume: 1 Pages: ii30
  • DOI: 10.1093/noajnl/vdz039.137
• [Journal Article] Multiagent immunochemotherapy, R-MPV-A, for patients with secondary central nervous system lymphoma (2019)
  • Author(s): Nagane M, Kobayashi K, Saito K, Shimada D, Matsumoto Y, Iijima S, Sasaki N, Yamagishi Y, Takayama N, Shiokawa Y
  • Journal Title: Neuro-Oncology Advances Volume: 1 Pages: ii32
  • DOI: 10.1093/noajnl/vdz039.145
• [Journal Article] NF-kB canonical pathway activation drives glycolysis and tumor progression in primary central nervous system lymphoma (2019)
  • Author(s): Tateishi K, Sasaki N, Kawazu M, Miyake Y, Nakamura T, Yoshii Y, Matsushita Y, Miyake S, Sasame J, Yamanaka S, Yamamoto T, Wakimoto H, Nagane M, Ichimura K
  • Journal Title: Neuro-Oncology Advances Volume: 1 Pages: ii10
  • DOI: 10.1093/noajnl/vdz039.045
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Phase 1/2 study of tirabrutinib (ONO/GS-4059), a next-generation Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) inhibitor, monotherapy in patients with relapsed/refractory primary central nervous system lymphoma (PCNSL) (2019)
  • Author(s): Motoo Nagane, Yoshitaka Narita, Kazuhiko Mishima, Yasuhito Terui, Yoshiki Arakawa, Hajime Yonezawa, Katsunori Asai, Noriko Fukuhara, Kazuhiro Sugiyama, Naoki Shinojima, Junsaku Kitagawa, Arata Aoi, Ryo Nishikawa
  • Organizer: Annual Meeting of American Society of Hematology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 二次性中枢神経系悪性リンパ腫に対するR-MPV-A療法の治療成績 (2019)
  • Author(s): 永根基雄，小林啓一，齊藤邦昭，島田大輔，松本淑恵，飯島昌平，佐々木重嘉，山岸夢希，高山信之，塩川芳昭
  • Organizer: 第37回日本脳腫瘍学会学術集会
• [Presentation] Standard of care and novel therapeutic insights for primary central nervous system lymphoma (2019)
  • Author(s): Motoo Nagane
  • Organizer: The 16th Meeting of the Asian Society for Neuro-Oncology
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] ト由来中枢神経原発悪性リンパ腫細胞株を用いた腫瘍発生進展機構の解明、治療法探求のためのトランスレーショナル研究 (2019)
  • Author(s): 立石健祐, 佐々木重嘉, 河津正人, 三宅勇平, 中村大志, 吉井幸恵, 松下裕子, 山中正二, 山本哲哉, 脇本浩明, 永根基雄, 市村幸一
  • Organizer: 第37回日本脳腫瘍学会学術集会
• [Presentation] ヒト由来中枢神経原発悪性リンパ腫細胞株を用いた腫瘍発生進展機構の解明、治療法探求のためのトランスレーショナル研究 (2019)
  • Author(s): 立石健祐, 佐々木重嘉, 河津正人, 三宅勇平, 中村大志, 吉井幸恵, 松下裕子, 山中正二, 山本哲哉, 脇本浩明, 永根基雄, 市村幸一
  • Organizer: 20回日本分子脳神経外科学会
• [Book] 脳腫瘍診療ガイドライン 改訂第2版（2019年版） (2019)
  • Author(s): 92.永根基雄
  • Total Pages: 199
  • Publisher: 金原出版
  • ISBN: 978-4-307-20396-8