2016 Fiscal Year Annual Research Report
Drug repositioning 戦略による整形外科領域の新規医療開発
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16H05446
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
石黒 直樹 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (20212871)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鬼頭 浩史 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (40291174)
酒井 忠博 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (60378198)
今釜 史郎 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (40467288)
水野 正明 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院教授 (70283439)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | Drug repositioning / RunxII / Wnt/βcatenin / Sox9 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
①Runx IIを標的とした医療開発：ヒト間葉系細胞においてRunx IIの発現上昇に関わる物質を特定,高機能医療材料開発のための非臨床POC確保に向けて、企業と共同研究中である。最適濃度設定を検討しているが、確立に手間取っている。最適濃度の決定が困難である場合はバックアップ化合物の研究を進める予定である。
②Wnt/βcateninを標的とした医療開発：変形性関節症でのWnt/βcateninの役割に注目して阻害物質を探索し、抗不整脈薬verapamilが阻害作用を持つことを見出した。既に関節炎抑制効果の訴求項目で製薬企業により特許が成立していたので基礎研究に留まり臨床開発を断念した。別の候補化合物の検討を進め、新たな候補化合物の選定に至った。細胞レベルでの検討は終了している。動物モデルで組織学的、組織生化学的に検討を行っている。
③Sox9を標的とした医療開発：軟骨細胞培養治療の促進を目的にSox9遺伝子の発現増強する化合物を検討した。候補化合物を得て、動物実験を行った。本化合物はSOX9の発現を高めるもののその作用はPTHを介したもので最終的には骨化を促進するものである事を確認し、軟骨細胞治療薬としては不適当であった。候補化合物を求めて一次screeningからの検討を再開した。
④神経軸索伸長作用を持つ物質の医療開発：神経軸索の伸長作用を持つ物質を既存薬より見出した。ラット坐骨神経挫滅モデルでの神経回復は確認さして、論文化した。末梢神経障害の神経回復作用を電気生理学的、組織学的に確認後したので、末梢神経障害治療薬としての臨床開発の可能性を検討している。
⑤FOP (進行性骨化性線維異形成症)に関する医療開発：一次Screeningで遺伝子導入を行う細胞種、二次screeningでの刺激による用量相関確定に用いる細胞種での設定を見直したが問題が多い。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
①Runx IIを標的とした医療開発：予想外の細胞毒性が見られ、濃度の最適化が難渋している。平行してバックアップ化合物の検討を進める。②Wnt/βcateninを標的とした医療開発：新たな候補化合物の選定に行い、一部細胞レベルでの検討結果を得た。動物モデルで予備的な検討を開始して、良好な結果を得ている。③Sox9を標的とした医療開発：当初予定していた化合物は全体として、骨化を促進するものであった。当初目的に合うSox9特異的な候補化合物を求めて一次screeningからの検討を再開した。④神経軸索伸長作用を持つ物質の医療開発：末梢神経障害治療薬としての臨床開発に向けて適応症の検討を開始している。⑤FOP (進行性骨化性線維異形成症)に関する医療開発：Screening時に使用する条件によって結果が異なる事象が解決されない。本病態自体が想定以上に複雑な背景を持つ可能性があり、全体を検討し直す必要がある。全ての項目が順調にしている訳ではないが、当初の申請内容に従い順調に進む課題に資源を再配分することにより、進捗の促進が図られている。
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| Strategy for Future Research Activity |
既に進捗が困難な課題も見られるので新たに標的物質を追加して研究体制を維持する。
⑥TRPV4を対象とした医療開発：TRPV4は軟骨系細胞でSox9発現・維持に関与することが知られている。既にATDC5細胞でTRPV4発現亢進が軟骨細胞分化に促進効果を持つことを示した。TRPV familyを対象とした化合物screening系を開発し、候補化合物による効果を軟骨組織保護効果を検討する予定である。
⑦FGFG23阻害効果化合物に関する医療開発：luciferaseレポーター遺伝子導入細胞株を樹立して、一次Screening系を確立する。使用する細胞種は導入細胞樹立が比較的容易なHEK293細胞もしくは骨芽細胞系のcell lineを用いる予定である。
研究には想定外の困難もあるがそれに対応する研究計画になっている。
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Research Products
(16 results)
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[Journal Article] Longterm Retention Rate and Risk Factors for Adalimumab Discontinuation Due To Efficacy and Safety in Japanese Patients with Rheumatoid Arthritis: An Observational Cohort Study.2016
Author(s)
Hattori Y, Kojima T, Kaneko A, Kida D, Hirano Y, Fujibayashi T, Terabe K, Yabe Y, Miyake H, Kato T, Takagi H, Hayashi M, Ito T, Kanayama Y, Oguchi T, Takahashi N, Ishikawa H, Funahashi K, Ishiguro N.
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Journal Title
The Journal of Rheumatology
Volume: 43(8)
Pages: 1475-9
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Characteristics of functional impairment in patients with long-standing rheumatoid arthritis based on range of motion of joints: multicenter prospective cohort study for evaluation of joint surgery on physical function2016
Author(s)
Toshihisa Kojima, Hajime Ishikawa, Sakae Tanaka, Nobuhiko Haga, Keiichiro Nishida, Masao Yukioka, Jun Hashimoto, Hisaaki Miyahara, Yasuo Niki, Tomoatu Kimura, Hiromi Oda, Masayo Kojima, Naoki Ishiguro
Organizer
American College of Rheumatology
Place of Presentation
ワシントン、アメリカ
Year and Date
2016-11-11 – 2016-11-16
Int'l Joint Research
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[Presentation] Wnt/β-カテニンシグナル経路は腱関連遺伝子発現に影響を与える2016
Author(s)
岸本烈純,大河原美静,酒井忠博,平岩秀樹,濱田恭,小田智之,山下暁士,宮本健太郎,土谷早穂,大野欽司,石黒直樹
Organizer
第31回日本整形外科学会基礎学術集会
Place of Presentation
福岡国際会議場（福岡県福岡市）
Year and Date
2016-10-13 – 2016-10-14
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