脊髄損傷後の自己修復メカニズムに関わる因子の同定と新規治療法の確立

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16H05450
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 岡田 誠司 九州大学, 医学研究院, 准教授 (30448435)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 脊髄損傷 / 反応性アストロサイト / マクロファージ

Outline of Annual Research Achievements

中枢神経系は再性能に乏しく、一度損傷を受けると修復も再生もなされないと考えられて来たが、実際の臨床では不全麻痺の脊髄損傷であればかなりの運動機能回復が認められる。しかし、この機能回復メカニズムはほとんど明らかになっていない。本研究に於いては、マウス不全麻痺せき損モデルに於いて機能回復が認められる時期に脊髄に発現している全遺伝子の網羅的な解析を行い、自己修復メカニズムに関わる因子の同定を試みている。これまでに、転写因子であるIRF8（Interferon Regulatory Factor8）が運動機能回復時期に顕著に発現していることを見出し、さらにこのIRF8欠損マウスに於いては損傷後の組織修復並びに運動機能回復が著しく阻害されていることが明らかとなった。このマウスに於いては、浸潤したマクロファージの収束化が欠落しており、さらに反応性アストロサイトの移動能にも影響を与えていることが明らかとなった。また、IRF8のリガンドであるインターフェロンγとLPSの投与により、早期からIRF8を活性化可能であることを確認した。今後はIRF8がマクロファージの移動能に与える影響を解析するとともに、IRF8の活性化がせき損の病態に与える影響について解析する。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

転写因子であるIRF8が脊髄損傷後の自己修復に関与していることを見出した。また、レーザーマイクロダイセクションやセルソーターを用いることにより、浸潤したマクロファージや反応性アストロサイトを選択的に採取し、発現遺伝子解析を行う系の確立に成功した。特に、これまでは組織学的な形態のみで区別されていた反応性アストロサイトと瘢痕アストロサイトの発現遺伝子による違いを明確にすることに成功した。

Strategy for Future Research Activity

マクロファージの移動能にIRF8が関与している結果が示唆されたため、その分子的メカニズムの解明を試みる。特に、せき損後に発現する補体はマクロファージの走化性に関与すると言われているため、補体に対する遊走能をIRF8のloss of function/gain of function実験を行う。また、IRF8リガンドを投与した際の運動機能回復、組織修復程度を評価し、治療に繋がる可能性があるかを検討する。また、IRF8欠損マウスに於ける反応性アストロサイトに於いて、野生型アストロサイトと比較してどのような影響を受けているのかを解明する。

Research Products

• [Journal Article] Periosting promotes scar formation through the interaction between pericytes and infiltrating monocytes/macrophages after spinal cord injury. (2017)
  • Author(s): Yokota K, Koabayakawa K, Saito T, Hara M, Kijima K, Ohkawa Y, Harada A, Okazaki K, Ishihara K, Yoshida S, Kudo A, Iwamoto Y, Okada S*.
  • Journal Title: American Journal of Pathology Volume: 187 Pages: 639-53
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2016.11.010.
  • Peer Reviewed