2016 Fiscal Year Annual Research Report
Development of effective curative for chronic pain based on the separation of sensory-discriminative and affective-motivational components of pain recognition in animal and human.
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16H05460
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
大澤 匡弘 名古屋市立大学, 大学院薬学研究科, 准教授 (80369173)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
粂 和彦 名古屋市立大学, 大学院薬学研究科, 教授 (30251218)
村山 正宜 国立研究開発法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, チームリーダー (30578901)
祖父江 和哉 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (90264738)
小山内 実 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (90286419)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 慢性疼痛 / 痛みの認知機構 / 情動 / 帯状回皮質 / DREADD / MRI |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、痛みに伴う感覚情報と負の情動反応を処理する脳内神経回路を分離し、それぞれを独立してコントロールすることで慢性的な痛みの治療が可能になるかを検証することである。負の情動が強い場合、生体の痛み刺激に対する感受性が高まることはよく知られているが、そのメカニズムについてはよくわかっていない。そこで、体性感覚と負の情動の神経回路を人為的に調節した際の痛み認知への影響を検証する。まず、負の情動が高まっている状態での痛み認知の変化を、うつ病モデルである慢性社会的敗北ストレス負荷マウスで確かめたところ、うつ様の行動変化が見られる前に、触刺激に対する痛覚過敏が認められた。また、痛みの情動的側面を生み出す脳領域である帯状回皮質のノルアドレナリン神経系の機能が低下しており、薬理学的介入によりこの神経系の機能を高めると、痛み閾値の低下が消失することがわかった。次に、神経障害による痛みのモデルや起炎物質であるホルマリンの足蹠投与による炎症性の痛みが生じている際の脳活動をactivation-induced manganese-enhanced magnetic resonance imaging （AIM-MRI）により解析したところ、ヒトの機能的MRIと同様の脳領域が活性化していることを突き止めた。AIM-MRIの結果から、ホルマリンによる炎症性疼痛反応時に脳活動が上昇している領域での神経活動マーカータンパク質の発現上昇を確認している。また、痛みを認知する際に活性化する大脳皮質間の機能的連関が変化していることを見出した。さらに、神経活動依存的にClozapine N-oxideで活性化するhM4Diを発現する遺伝子改変マウスの作製を行っており、次年度に痛みで活性化する感覚情報と負の情動反応を処理する脳内神経回路の選択的機能調節による痛み認知への影響について検討を開始する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
初年度は、うつ病の動物モデルの作製が完了し、行動学的ならびに免疫組織化学的、神経化学的な手法を用いて解析を行うことができた。この結果は、現在投稿論文として発表するため準備をしている。また、activation-induced manganese-enhanced magnetic resonance imagingを用いて、急性痛および神経障害性痛のモデル動物の覚醒状態下での脳活動の解析も完了することができた。現在、他の行動学的、免疫組織学的、遺伝子工学的な手法を組み合わせた検討を続けており、次年度以降に学会発表ならびに投稿論文としてまとめることができると考えている。また、大脳皮質―大脳皮質間の機能調節では、神経障害性疼痛モデルでの解析が行われており、大脳皮質間の機能的連関が神経障害性疼痛モデルにおいて変化が生じていることを見出した。次年度以降には、機能的連関の異常が、実際に痛み認知の変化への原因であるのかについて行動学的、免疫組織学的、遺伝子工学的ならびに電気生理学的手法を用いて解析を行う。また、遺伝子改変マウスの作製は、計画通り完了した。薬物の微量注入法を組みわせて、脳領域特異的な神経系の機能調節を行い、痛み刺激により活性化する各脳領域を独立してコントロールした際の痛み認知への影響を明らかにする。イメージングの研究が想定以上に進展し、モデルの作製も順調に完了したことから、当初の計画以上に進んでいると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
AIM-MRIを用いた解析結果から、炎症性疼痛時に活動が上昇する脳領域を薬理学的に抑制することで、痛み関連行動が影響を受けるかについて行動学的、免疫組織学的、および電気生理学的な解析を行う。また、神経障害性疼痛モデルにおいても、同様にAIM-MRIを用いた解析結果から得られた活動が上昇している脳領域を薬理学的に抑制したときに、痛み関連行動が影響を受けるかについても解析を行う。また、これまでに作製が完了した遺伝子改変マウスを用いて、脳領域特異的な機能制御を行い、炎症性疼痛や神経障害性疼痛がどのような影響を受けるかについて、行動学的、電気生理学的、ならびにイメージングによる手法を応用し解析を行う。イメージングの検討については、蛍光内視鏡を用いて神経活動のカルシウムイメージングによる可視化を行う。さらに、低侵襲で持続的なカルシウムイメージングができるように、CMOSを用いた微小蛍光イメージングデバイスの開発に着手する。また、臨床研究についても、参加者のリクルートを開始し、基礎研究で得られたエビデンスをもとに、脳活動の測定を機能的MRIにより測定、解析を行う。さらに、患者の情動と脳活動、痛覚閾値についての相関性を解析する。
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