2017 Fiscal Year Annual Research Report
敗血症性心機能障害に対する細胞特異的ホーミングペプチドを用いた新規治療の確立
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16H05497
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| Research Institution | Gifu University |
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Principal Investigator |
岡田 英志 岐阜大学, 医学部附属病院, 講師 (30402176)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
竹村 元三 朝日大学, 歯学部, 教授 (40283311)
岡本 遥 (池庄司) 岐阜大学, 医学部附属病院, 医員 (50585239)
鈴木 浩大 岐阜大学, 医学部附属病院, 助教 (80724583)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 敗血症 / 血管内皮障害 / ドラッグデリバリーシステム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
敗血症による多臓器不全の原因の一つに血管内皮細胞傷害があるが、有効な治療方法が無いのが現状である。ステロイド治療は強い抗炎症作用がある一方で、続発する感染発生率を増加させるため、十分なコンセンサスが得られていない。
血管内皮傷害部位に特異的にホーミングする環状ペプチドCARSKNKDC（CAR）を用いて傷害された血管内皮細胞に集中的にステロイド剤を送達することで、少量のステロイド使用でも敗血症による多臓器不全の治療が可能であるかどうかを検討した。対照群 (Group S) として10週齢オスのC57BL6マウス（n=18）にリポ多糖（LPS）を20mg/kg腹腔内注射し敗血症を作製。治療群は、低用量ハイドロコルチゾン (HCT) 0.2mg/kg（Group L、n=20）、高用量HCT 10mg/kg（Group H、n=28）、低用量HCT 0.2mg/kg + CAR 20mg/kg （Group L + C、n=20）の3群で、いずれもLPS投与後3、12、24時間後に腹腔内投与を行った。LPS投与48時間後の生存率はGroup L + Cでもっとも高く、Group Sと比較し有意に生存率が高かった 血管内皮傷害マーカーである血清トロンボモジュリンはGroup S、Group Lと比較しGroup L + Cで抑制されていた。血管内皮の超微形態は、内皮表面の構造傷害がGroup L + Cでは軽度の変化のみであった。また健常血管内皮表面に存在するグリコカリックスは、心臓、肝臓、肺、腎臓いずれにおいてもGroup S、Group Lでは脱落が認められたが。Group L + Cにおいてグリコカリックスの構造が保たれていた。HCTはグリコカリックスの保護効果を有し、CARはその効果を増強することがわかった。CARは敗血症の新たな治療戦略となりうると考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ペプチドを用いて敗血症性心筋障害の治療を行ったところ予想を上回る結果が得られた。現在このメカニズムを検討中である。
また、好中球エラスターゼ阻害薬やアンチトロンビン製剤を単独で用いても敗血症性心筋障害の軽減することも確認できている。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在使用しているプチドのBinding partnerとなるべき受容体の同定がまだできておらず、今後、この部分に注力していく必要がある。
また、ヒドロコルチゾンだけでなく、単独使用にて効果を示している他の薬剤をペプチドと併用することによりさらに治療効率を上げることができるかどうかについての研究を進めていく必要がある。
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