2019 Fiscal Year Annual Research Report
炎症性骨疾患へのLOX-1の寄与とその分子機構の全容解明そして創薬へのアプローチ
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16H05505
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| Research Institution | Meikai University |
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Principal Investigator |
羽毛田 慈之 明海大学, 歯学部, 教授 (90164772)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
沢村 達也 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (30243033)
伊東 順太 城西大学, 薬学部, 助教 (40609096)
岡安 麻里 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (10610941)
小笠原 徹 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20359623)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 破骨細胞 / 細胞融合 / LDL受容体 / LOX-1 / 細胞膜外葉 / phosphatidylethanolamine / ABCG1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Low-density lipoprotein receptor (LDLR)とlectin-like oxidized LDL receptor-1 (LOX-1)は破骨細胞の細胞融合過程に重要な働きを持つがその分子機構は未解決であった。それら受容体の作用機構をin vitro実験から前年度よりもさらに解明を進めた。
LDLR/LOX-1 dKOマウスから形成された破骨細胞(OCL)は野生型（WT）マウスと比べ、面積および細胞融合頻度（fusion index）が大きく減少した。このようにLDLR/LOX-1dKOマウスは、LDLR single KO (sKO)マウスと同様の機構から破骨細胞融合が阻害された。さらに、sKOおよびdKO OCLのLDL取り込み量はWTおよびLOX-1 KO OCLより著しく低下し、これと並行して、cholesterolを含む細胞内中性脂肪の蓄積及び細胞膜表面のcholesterolも減少した。
細胞膜内葉に多く分布するphosphatidylethanolamine (PE)の細胞膜外葉への局在変換はOCL細胞融合に関与する。WT OCLsは発達したfilopodiaを介してOCLsと接触し、それらfilopodiaの細胞膜外葉にPEが多く分布していた。しかし、LDLR sKOおよびLDLR/LOX-1 dKO OCLsでは細胞膜外葉PE分布変換が減少し、その分布変換を触媒するATP-binding cassette transporter (ABC) G1のmRNA発現量も大幅に減少した。同様に、Abcg1 KOマウスはOCL形成、OCLサイズおよびfusion indexともに減少した。また、WT OCL前駆細胞にnuclear liver X受容体（LXR)のアンタゴニストを加えるとABCG1 mRNA量及びOCL形成が阻害され、逆に、LDLR KO OCL前駆細胞にLXRアゴニストを加えるとABCG1 mRNA量及びOCL形成が回復した。
以上よりLDLR sKOとLDLR/LOX-1dKO OCLの細胞膜外葉PE分布減少はABCG１の発現減少に起因すると考えられた。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] LDL uptake-dependent phosphatidylethanolamine translocation to the cell surface promotes fusion of osteoclast-like cells.2020
Author(s)
Kitano J F V, Ohyama Y, Hayashida C, Ito J, Okayasu M, Sato T, Ogasawara T, Tsujita M, Kakino A, Shimada J, Sawamura T, and Hakeda Y.
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Journal Title
Journal of Cell Science
Volume: ー
Pages: ー
Peer Reviewed
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