2017 Fiscal Year Annual Research Report
脂質メタボッリクスイッチ制御による幹細胞性維持および多分化能制御
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16H05529
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
犬塚 博之 東北大学, 歯学研究科, 准教授 (20335863)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
福本 敏 東北大学, 歯学研究科, 教授 (30264253)
齋藤 正寛 東北大学, 歯学研究科, 教授 (40215562)
福島 秀文 東北大学, 歯学研究科, 准教授 (70412624)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 脂質代謝 / Lipin1 / 間葉系幹細胞 / タンパク質分解 / beta-TRCP |
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| Outline of Annual Research Achievements |
間葉系幹細胞分化の際の脂質代謝におけるメタボリックスイッチの役割を担う候補分子として脂肪代謝関連酵素Lipin1に着目し、Lipin1蛋白質分解調節機構を介した歯髄幹細胞分化誘導制御の可能性について検討を行うことを目的とした。初年度のSCF/beta-TRCP複合体によるLipin1タンパク質分解制御の分子機構の解析から、CK1ε によるLipin1のリン酸化が、Lipin1とbeta-TRCPの結合とそれに続くプロテアソーム依存的なLipin1分解を誘導することを明らかとした。次年度では、さらに詳細なLipin1分解制御機構解明のための解析を行った。Lipin1活性がmTORC1によるリン酸化を介して抑制されることが報告されたことから、mTORC1依存的なLipin1リン酸化が、beta-TRCPを介したLipin1分解に寄与しているのではないかとの仮説を立て、beta-TRCP/Lipin1シグナルとmTORC1のクロストークについて検討を行なった。Lipin1のmTORC1リン酸化部位をアラニンに置換したLipin1変異体では、野生型Lipin1と比較してCK1依存的なデグロンリン酸化が減衰し、それに伴いLipin1とbeta-TRCPの間の結合の解離がみられた。さらに、mTORC1阻害剤処理細胞と無血清培地培養細胞において同様にLipin1デグロンリン酸化の減衰とbeta-TRCPとの結合解離、そしてLipin1タンパク質の安定化が観察された。これらの解析結果は、mTORC1によるLipin1タンパク質のリン酸化が、CK1/beta-TRCPシグナルを介したLipin1のタンパク質分解に必要であることを強く示唆するものであり、細胞内栄養状態の変化に依存したLipin1タンパク質分解調節の分子メカニズムの一端が明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本解析において、細胞内栄養シグナル依存的なLipin1分解の分子調節機構の一端を解明することが出来た。Lipin1活性を調節している細胞内シグナル伝達経路を活性化させる生理的な細胞刺激および細胞培養条件を同定することは、歯髄幹細胞でのLipin1シグナル制御を介した骨芽細胞分化誘導法の確立を試みる上で重要な知見を与えるものである。
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| Strategy for Future Research Activity |
歯髄幹細胞からの骨芽細胞分化誘導効率化のための予備実験として、ヒト間葉系幹細胞を用いてbeta-TRCPノックアウト細胞を樹立し、骨芽細胞分化誘導効率の評価を行う。さらに同細胞株でLipin1ノックダウン細胞を作製し、Lipin1過剰発現細胞株とともに、骨芽細胞分化誘導効率の検討を行う。得られた条件のもと、歯髄幹細胞を用いて分化誘導実験を行う。
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[Journal Article] Prostate cancer-associated SPOP mutations confer resistance to BET inhibitors through stabilization of BRD42017
Author(s)
Dai X, Gan W, Li X, Wang S, Zhang W, Huang L, Liu S, Zhong Q, Guo J, Zhang J, Chen T, Shimizu K, Beca F, Blattner M, Vasudevan D, Buckley DL, Qi J, Buser L, Liu P, Inuzuka H, Beck AH, Wang L, Wild PJ, Garraway LA, Rubin MA, Barbieri CE, Wong KK, Muthuswamy SK, Huang J, Chen Y, Bradner JE, Wei W
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Journal Title
Nature Medicine
Volume: 23
Pages: 1063～1071
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] FBW7 loss promotes chromosomal instability and tumorigenesis via Cyclin E1/CDK2-mediated phosphorylation of CENP-A2017
Author(s)
Takada M, Zhang W, Suzuki A, Kuroda T, Yu Z, Inuzuka H, Gao D, Wan L, Zhuang M, Hu L, Zhai B, Fry C, Bloom K, Li G, Karpen G, Wei W, Zhang Q
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Journal Title
Cancer Research
Volume: 77
Pages: 4881-4893
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] The APC/C E3 Ligase Complex Activator FZR1 Restricts BRAF Oncogenic Function2017
Author(s)
Wan L, Chen M, Cao J, Dai X, Yin Q, Zhang J, Song SJ, Lu Y, Liu J, Inuzuka H, Katon JM, Berry K, Fung J, Ng C, Liu P, Song MS, Xue L, Bronson RT, Kirschner MW, Cui R, Pandolfi PP, Wei W
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Journal Title
Cancer Discovery
Volume: 7
Pages: 424-441
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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