2017 Fiscal Year Annual Research Report
疾患リピドームの正常化を促す超分子医薬の創発と慢性的脂質異常症治療への応用
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16H05910
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
田村 篤志 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 准教授 (80631150)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | シクロデキストリン / ポリロタキサン / コレステロール / 動脈硬化症 / マクロファージ / 炎症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
動脈硬化症は心疾患、脳血管疾患へと発展する死亡リスクの高い疾患である。本研究では、β-シクロデキストリン（β-CD）空洞部にポリマー鎖が貫通した構造の細胞内分解性ポリロタキサン（PRX）による動脈硬化症治療について検討する。平成28年度の研究で、プラーク形成に関与するマクロファージの炎症応答をPRXが抑制するという予想外の結果を得た。本作用は、PRXによる抗炎症作用を通じた動脈硬化症の予防・治療において非常に有望な作用である。以上の結果を踏まえ、平成29年度はプラークへのPRXの集積を達成するためにマクロファージへのターゲティングを可能とする分子設計の検討、ならびにPRXによる抗炎症作用の機序について検討を行った。
マクロファージが酸化LDLを取り込む際には、スカベンジャーレセプター（CD204）を介して取り込むことが知られている。また、プラーク内のマクロファージはマンノースレセプター（CD206）が高発現していることが明らかにされている。以上より、CD204を認識するアニオン性PRX、ならびにCD206を認識するマンノース修飾PRXを設計した。アニオン性PRXは軸分子量やアニオン性官能基の導入量に応じてマクロファージへの取り込み量が向上することが明らかとなり、これまでに検討してきたオリゴエチレングリコール修飾PRXと比較して最大で20倍以上の取り込み量を示した。また、抗炎症作用の機序を解明するために、リポ多糖、CpDオリゴ核酸、polyI:Cを炎症刺激としたマクロファージに作用させた際の炎症性サイトカインの発現、ならびにNF-κBの活性化を評価した。その結果、一部の炎症刺激に対してPRXは抗炎症作用を示さないことが明らかになった。炎症シグナルの伝達経路やコレステロールの関わりを考えると、PRXから放出されたβ-CDはタンパク質Xに作用していることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
本年度の研究を通じて、ポリロタキサンによる抗炎症作用の機序について、おおよその作用機構を明らかにするとともに、マクロファージへのポリロタキサンの取り込みを向上させるための分子設計を確立した。当初想定していた実験内容とは異なる部分もあるものの、ポリロタキサンによる動脈硬化症予防・治療という観点でみると、当初の計画以上に研究が進んでいると評価することができる。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成29年度の研究により、マクロファージを標的とした分子設計を確立するとともに、抗炎症作用の機序の一端を明らかにした。これらの結果をもとに、今後はin vivoでの評価を進めるとともに、作用機序に関してより詳細な解析を実施する。以上の評価を通じて、ポリロタキサンによる動脈硬化症の予防・治療の可能性を明らかにする。
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Research Products
(41 results)
