2016 Fiscal Year Annual Research Report
ナノ反応場を活かした環状ペプチド液相化学合成法の確立
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16H06193
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| Research Institution | Tokyo University of Agriculture and Technology |
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Principal Investigator |
岡田 洋平 東京農工大学, 工学(系)研究科(研究院), 助教 (80749268)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | ナノ反応場 / 環状ペプチド / 液相化学合成 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
古くから広く用いられてきた低分子医薬は，化学合成による大量供給が可能である反面，多くの場合副作用の問題が不可避である．一方で，近年研究開発が進められている抗体医薬では極めて選択的な生物活性が実現できるものの，生産コストの高さが問題となる．低分子医薬に抗体医薬を組み合わせる武装抗体の研究も活発に進められているものの，本研究では両者の利点を併せ持つことが期待される中分子サイズのペプチドに着目した．ペプチドは，短ければ短いほど化学合成は容易になる反面，短鎖ペプチドは消化酵素によって迅速に分解されてしまう．短鎖ペプチドでは，活性を有することが期待される配列であっても，コンホメーションが固定されないために機能しないことも多い．ここで短鎖ペプチドであっても，分子内に架橋構造を導入した環状ペプチドでは高い活性を発現するとともに，各種消化酵素への耐性を持つことが近年報告されている．しかしながら環状ペプチドは極めて合成が難しく，生物活性の試験に必要な物質量を得ることは非常に困難であった．そこで本研究では，これまでに研究代表者が研究開発を推進してきた疎水性のベンジルアルコールを可溶性担体として用いる手法について，これを環状ペプチドに特化した形で最適化することを目的とする．中でもペプチドのアミノ酸配列に依存しない分子内環化を実現すべく，側鎖構造を用いずにペプチドN末端とC末端を繋ぎ合わせるhead-to-tail型の環状ペプチドを効率的に合成することに焦点を当てている．1年目となった平成28年度には，得られた成果を国内外の学会で積極的に発表するとともに4報の学術論文としてまとめることができた．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
1年目となった平成28年度には，ドラフトチャンバーを導入したことを始め紫外可視分光光度計やポテンショ／ガルバノスタットなど本研究に必須となる設備備品の導入を実施した．当該年度に整えた環境によって，2年目以降はさらに効率的に研究が推進できるものと期待できる．また，本研究の鍵となる環状ペプチドに特化した液相合成法を確立すべく，まずは研究代表者がこれまでに研究開発を推進してきた疎水性のベンジルアルコールを可溶性担体として用いる手法について，これを環状ペプチドに適用する手法の検討を行った．特に当該年度には，ペプチドのアミノ酸配列に依存しない分子内環化を実現すべく，側鎖構造を用いずにペプチド結合の窒素原子上に担体を導入し，このような鎖状前駆体をhead-to-tail型で環化させることを意図して研究を実施した．また，ナノ反応場としてはオクタデシルシリル基で被覆した疎水性のシリカゲル粒子を用い，その界面状態を制御することで選択的に分子内環化させることが可能であることを確認した．これは疎水性の高い可溶性担体構造がシリカゲル粒子の界面へと吸着され，局所的な低濃度環境を実現しているものと考えられる．添加するシリカゲルの比表面積当たりのペプチドの吸着量を制御することによって，分子内環化ならびに分子間環化の割合を制御できる可能性も示唆されている．しかしながら現時点ではその選択性のコントロールは充分なものではなく，さらなる効率化は次年度以降の課題である．
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| Strategy for Future Research Activity |
研究代表者はこれまで，疎水性ベンジルアルコール骨格を基軸として可溶性担体の設計ならびに合成，そしてこれを利用したペプチドの化学合成法の確立を推進してきた．疎水性ベンジルアルコールは市販の安価な原料から大量合成が可能であり，置換基の数や位置を調節するだけでその化学的特性を劇的に変化させることができる．今後はこれまでに研究開発を進めてきた疎水性ベンジルアルコールに対して，効率的な分子内環化やペプチド修飾を可能にするためのさらなる機能性の付与を狙っていく．また，可溶性担体の構造だけに留まらず，本研究で利用しているナノ反応場についても，これをより効率的なものへと設計することに挑戦する．微粒子の界面は固相と液相の境目であり，これを的確に分析する手法は極めて限られている．このために界面を分子レベルで設計することは事実上不可能である．界面化学の領域においても，微粒子の界面を修飾することは，例えば濡れ性の変化などのように物性の変化を指標とするに留まっていることが実情である．そこで本研究では，無機ナノ粒子そのものを合成し，液体NMRに留まらず固体NMRなどの手法も採り入れながら，界面を直接観ることを検討していく．これによって，界面を分子レベルで制御することができれば，ペプチドの分子内環化などの反応においてより効率的な場を創出できるようになることが期待される．また，これまではペプチドに特化した研究を進めて来たが，今後は核酸とのコンジュゲートなどにも展開し，中分子の可能性をさらに拡げることを狙っていく．
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