2018 Fiscal Year Annual Research Report
病原性アミロイドタンパク質に対する革新的凝集阻害戦略
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16H06216
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
相馬 洋平 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), グループリーダー(講師相当) (10565518)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | アミロイド / ペプチド / タンパク質 / 凝集 / 阻害剤 / 触媒 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、アミロイド疾患に対する治療法の開発を目指し、アミロイド（Aβ）、タウ、αシヌクレイン（α-Syn）といったアミロイドタンパク質の凝集を抑制するための、革新的、多面的な方法論の開発を行うものである。１）毒性本体に相当するAβオリゴマーは、凝集過程における中間体に相当するため、構造ベースの創薬は難しい。そこで、Aβをはじめとしたアミロイドタンパク質の配列構造から論理的に凝集阻害分子を導く。また、構造ベースでの阻害剤デザインを可能にすべく、有機合成化学の力でAβの毒性オリゴマーの結晶構造を解くことを目標とする。２）体内環境に存在する分子酸素を酸素原子源とし、触媒反応によりAβ、タウ、α-Synを酸素化・無毒化する人工触媒を開発する。高いアミロイドタンパク質選択性を実現し、個体レベルで治療効果を実証することを目標としている。
細胞レベルで機能する凝集阻害剤の創出を目指し、ピリジンーイミダゾールからなるスキャフォールド骨格に対して、ファーマコフォア及び酸性、塩基性官能基を導入した化合物の合成を実施した。
様々なアニオン性官能基を有する環状ペプチドに対しAβを結合した三量体オリゴマーモデルを合成した。これらの三量体オリゴマーモデルが、高い会合状態の安定性に加えて、アミロイド特有の性質であるβシート性及び毒性を維持することを明らかにした。
近赤外光で活性化可能な新規酸素化触媒を開発し、Aβ及びタウに対して高い反応性を有すること、Aβに加えてタウの凝集を阻害することを明らかにした。さらに、細胞膜や血液脳関門を透過可能な新規酸素触媒の創製にも成功し、細胞内やマウス脳内に存在するアミロイドの低侵襲的な光酸素化を達成した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Aβに対する低分子凝集阻害剤、毒性Aβオリゴマーの立体構造解析を指向した安定オリゴマーモデル、アミロイド凝集体に対する酸素化触媒のいずれにおいても化合物の性能向上が着実に進んでいる。特に、細胞膜や血液脳関門を透過可能な新規酸素触媒の創製にも成功しており、順調に研究が進展していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
細胞レベルで機能する凝集阻害剤について、阻害活性などを評価し結果をまとめる。安定なAβオリゴマーモデル分子の結晶化実験を引き続き実施する。光酸素化触媒について、構造のさらなる改良を進める。また、触媒及び光照射を低侵襲的に行う実験系において、マウス脳内Aβの光酸素化によるAβの除去機構などについて検討を行う。
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