2019 Fiscal Year Annual Research Report
病原性アミロイドタンパク質に対する革新的凝集阻害戦略
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16H06216
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
相馬 洋平 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), グループリーダー(講師相当) (10565518)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | アミロイド / ペプチド / タンパク質 / 凝集 / 阻害剤 / 触媒 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、アミロイド疾患に対する治療法の開発を目指し、アミロイド（Aβ）、タウ、αシヌクレイン（α-Syn）といったアミロイドタンパク質の凝集を抑制するための、革新的、多面的な方法論の開発を行うものである。１）毒性本体に相当するAβオリゴマーは、凝集過程における中間体に相当するため、立体構造ベースの創薬は難しい。そこで、Aβをはじめとしたアミロイドタンパク質の配列構造から論理的に凝集阻害分子を導く。また、立体構造ベースでの阻害剤デザインを可能にすべく、Aβの毒性オリゴマーの結晶構造を解くことを目標とする。２）体内環境に存在する分子酸素を酸素原子源とし、触媒反応によりAβ、タウ、α-Synを酸素化・無毒化する人工化学触媒を開発する。高いアミロイドタンパク質選択性を実現し、個体レベルで治療効果を実証することを目標としている。
細胞レベルで機能する凝集阻害剤の創出を目指し、ピリジンーイミダゾールからなるスキャフォールド骨格に対して、パーフルオロアルキル基を導入した化合物の合成を実施した。また、アニオン性官能基を有する環状ペプチドにAβを結合した三量体オリゴマーモデルを、様々な結晶化条件に供した。さらに、オレンジ色の光で活性化可能で、血液脳関門を透過できる新規酸素化触媒を開発した。本触媒をアルツハイマー病マウスに投与し、体外から光照射することによって、低侵襲的に脳内Aβを光酸素化および除去することに成功した。αシヌクレインに対する新規光酸素化触媒も開発した。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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