2018 Fiscal Year Annual Research Report
クロロアルケン型ペプチド結合等価体を基盤とする実践的創薬研究
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16H06217
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| Research Institution | Shizuoka University |
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Principal Investigator |
鳴海 哲夫 静岡大学, 工学部, 准教授 (50547867)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | ペプチド結合 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題では、酵素によって容易に加水分解されるペプチド結合を、 結合の長さと角度がよく似た炭素-炭素二重結合に置換したアルケン型ペプチド結合等価体の特性を活用し、ペプチドの易水解性や代謝、凝集に起因する問題を解決することを目的としている。平成30年度は、以下に示す二つの研究課題を実施した。
【①α,α-ジクロロ-β-アミノ酸の化学合成法の最適化】平成29年度の検討によって顕在化したα,α-ジクロロ-β-アミノ酸の合成段階における副生成物の単離・構造決定に成功し、本化合物がEllmanイミンからのAza-Darzens反応によって得られるアジリジン体であることを明らかにした。反応条件を最適化することで、β-アミノ酸を選択的に得ることに成功し、クロロアルケン型ペプチド結合等価体のマルチグラムスケール合成が可能になった。また、Aza-Darzens反応によって得られるアジリジンが高度に官能基化されていることに着目し、本化合物を鍵中間体とすることで、従来法では合成困難なα,α-二置換アミノ酸を含むクロロアルケン型ペプチド結合等価体の立体選択的合成法の開発に成功した。
【② クロロアルケン骨格のペプチド結合等価性の評価】平成29年度の検討によって、アミロイド線維を形成可能なヘプタペプチド (Ac-KLVFFAE-NH2) において, 凝集に特に重要なペプチド結合をクロロアルケン骨格に置換することで, アミロイド線維のモルホロジー制御につながる新たな分子的基礎を得ている。そこで、平成30年度はアミロイド線維のモルホロジー制御の起点となるクロロアルケン骨格の特性を明らかにするため, 塩素原子の水素結合模倣能に関する詳細な機能解析を行い、クロロアルケン骨格の塩素原子が同一アミノ酸内のアミドプロトンとカルボニル酸素が形成する分子内水素結合 (p型水素結合) をミミック可能であることを明らかにした.
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでの検討において、Arg-Asn配列に相当するクロロアルケン型ペプチド結合等価体の合成において、合成経路を大幅に変更したものの目的とするArg-Asn型クロロアルケン型ペプチド結合等価体の基本骨格を構築している。また、本合成経路の問題点の解決と同時に、従来法では合成困難なa,a-二置換アミノ酸を含むクロロアルケン型ペプチド結合等価体の合成に成功している。これらの点において研究はほぼ順調に進展していると判断している。
また、平成29年度の研究では、ペプチド結合からクロロアルケン骨格への等価置換によって、アミロイド線維のモルホロジー制御が可能である基礎的知見を得ることができたが、その詳細な分子機構は未解明であった。そこで平成30年度はその分子機構を解明するために、クロロアルケン骨格の特性評価を行い、塩素原子がカルボニル酸素が形成するp型水素結合をミミック可能であることが判明した。一方、他のアルケン骨格では同様なミミック効果は見られないことが明らかになった。これらの実験結果は、ペプチド結合からクロロアルケン骨格への等価置換によってアミロイド線維のモルホロジー変化を合理的に説明できる。これらのことから、４年計画の３年目までに予定していた研究はほぼ順調に進展していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
クロロアルケン型ジペプチイソスターの機能評価およびペプチド結合の等価置換による機能性ペプチドの創製については、一応の成功を納めていると判断している。引き続き、生理活性ペプチドクロロアルケン型ペプチド結合等価体を応用したクロロアルケン型ペプチドミメティックを合成し、複数のペプチド結合等価体との比較を含め、その有用性の検証を行う。また、ペプチド結合からアルケン骨格への等価置換をアミロイドβ全長で評価することで、アミロイド線維のモルホロジーを有機化学的に制御するペプチドミメティックの創製する。また、クロロアルケン骨格のp型水素結合のミミック効果は明らかになったものの、s型水素結合のミミック効果は明らかになっていないため、これについてもペプチド性有機分子触媒系における弱い分子間力を利用することで、塩素原子が有する水素結合能を定量的に評価する予定である。
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