2016 Fiscal Year Annual Research Report
ステロール輸送体の活性バランスに基づく脂質吸収機構の体系的理解と疾患治療への応用
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16H06219
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
山梨 義英 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20582018)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 脂質トランスポーター / 消化管吸収 / 動脈硬化症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ABCG5/G8とNPC1L1はステロールの消化管吸収を制御するトランスポーターとして同定され、互いに逆方向の輸送を担う。申請者の研究から、これらトランスポーターはステロールのみならず様々な脂質・脂溶性栄養素の消化管吸収も制御し、動脈硬化症などの脂質関連疾患の発症に深く関わることが明らかとなってきたが、その全体像の解明には至っていない。そこで本研究は、ABCG5/G8とNPC1L1の生理的基質を網羅的かつ定量的に探索・同定し、両輸送体の活性バランスに基づいた脂質吸収制御メカニズムの体系的理解を目指すこととした。また、同定された新規基質が動脈硬化症の発症・進行に及ぼす影響を明らかにすることで、脂質の体内動態と生理活性を考慮した、病態生理学的に真に影響力の強い新たな治療標的脂質を見出すことも目指している。
研究開始年度にあたる平成28年度は、マウス血液サンプルを用いたメタボロミクスやプロテオミクスの解析系を構築し、Abcg5/g8遺伝子欠損マウスならびにNpc1l1遺伝子欠損マウスの血液サンプルをこれら網羅的手法により解析することで、複数の新規基質候補を見出すことに成功した。また、動脈硬化症の発症・進行におけるNPC1L1の生理的影響が解析可能な新規動脈硬化症モデルマウス（動脈硬化症モデルマウスとして汎用されているLDL受容体機能欠損マウスとNpc1l1遺伝子欠損マウスを掛け合わせたマウス）の作出を完了し、通常食や高脂肪食を摂取させた際の血中脂質プロファイルの基礎的情報を得ることができた。以上のように、本研究目的を達成するための基盤を順調に構築することができた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ABCG5/G8やNPC1L1の新規基質候補物質を複数見出すことに成功したため。また、動脈硬化症モデルマウスの作出が進み、本研究目的を達成するための基盤が順調に構築できたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究二年度目となる次年度（平成29年度）では、ABCG5/G8やNPC1L1が、一年度目に見出された新規基質候補の輸送活性を有しているのかどうか、またその輸送活性の大きさはコレステロール（対照標準）と比べてどの程度なのかを、各脂質トランスポーターのin vitro機能評価系を用いた輸送実験により定量的に評価する。また、一年度目に作出した動脈硬化症モデルマウスを用いて、見出された新規基質が、動脈硬化症の発症・進行に及ぼす影響を検討する。さらに、ヒトにおける新規基質と動脈硬化症などの脂質関連疾患との関連性を解析するために、ヒト血液検体の取得を進める。
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