2018 Fiscal Year Annual Research Report
ステロール輸送体の活性バランスに基づく脂質吸収機構の体系的理解と疾患治療への応用
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16H06219
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
山梨 義英 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20582018)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 脂質トランスポーター / 消化管吸収 / リポタンパク質 / 動脈硬化症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ABCG5/G8とNPC1L1はステロールの消化管吸収を制御するトランスポーターとして同定され、互いに逆方向の輸送を担う。申請者の研究から、これらトランスポーターはステロールのみならず様々な脂質・脂溶性栄養素の消化管吸収も制御し、動脈硬化症などの脂質関連疾患の発症に深く関わることが明らかとなってきたが、その全体像の解明には至っていない。そこで本研究は、ABCG5/G8とNPC1L1の生理的基質を網羅的かつ定量的に探索・同定し、両輸送体の活性バランスに基づいた脂質吸収制御メカニズムの体系的理解を目指すこととした。また、同定された新規基質が動脈硬化症の発症・進行に及ぼす影響を明らかにすることで、脂質の体内動態と生理活性を考慮した、病態生理学的に真に影響力の強い新たな治療標的脂質を見出すことも目指している。
研究三年度目にあたる平成30年度は、平成29年度までにNPC1L1高発現細胞を用いたin vitro輸送実験でNPC1L1の基質となりうることが明らかとなった複数の脂質について、NPC1L1遺伝子欠損（NPC1L1 KO)マウスを用いた消化管吸収実験を実施した。その結果、in vitroの結果と一致して、NPC1L1 KOマウスで消化管吸収が低下する脂質を複数見出すことに成功し、NPC1L1の新たな生理的基質の発見に至った。
また、平成29年度までに見出されたNPC1L1依存性のリポタンパク質分画について、プロテオミクス解析をはじめとした詳細な成分分析を行った結果、当該リポタンパク質を特徴付けるタンパク質成分を見出すことに成功した。そこで、NPC1L1依存性リポタンパク質が動脈硬化症に及ぼす影響を解析するために、上記タンパク質成分を遺伝子欠損したマウスの作出を開始した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
NPC1L1の新規生理的基質を見出すことができたため。また、NPC1L1依存性リポタンパク質を特徴付ける構成タンパク質が明らかになるなど、更なる研究の発展に繋がる成果が得られたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
最終年度となる次年度（2019年度）は、平成30年度までに明らかとなったABCG5/G8やNPC1L1の新規生理的基質が動脈硬化症の発症・進行にどのような影響を及ぼすのか、昨年度までに作出した動脈硬化症モデルマウスを用いて解析を進める。
また、ヒトにおける新規基質と生活習慣病（動脈硬化症や脂質異常症）の発症・進行との関連を解析するために、昨年度までに取得したヒト血液検体の脂質濃度解析を進める。
あわせて、平成30年度に作出をはじめたNPC1L1依存性リポタンパク質中の構成因子を遺伝子欠損したマウスについて、動脈硬化症の発症・進行や脂質代謝に及ぼす影響など、表現型の解析を進める。
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