2017 Fiscal Year Annual Research Report
肥満環境における喘息病態増悪化メカニズムの解明から治療法開発の基盤構築
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16H06224
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
遠藤 裕介 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任講師 (80612192)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 肥満 / Ｔｐａｔｈ２ / ＩＬＣ２ / 喘息 / 脂質代謝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、最近我々が同定した病原性Ｔｈ２（Ｔｐａｔｈ２）細胞および二型自然リンパ球（ＩＬＣ２）に焦点をあて、肥満誘導性喘息の発症・慢性化メカニズムを正確に理解すること、およびその予防法・新規診断ツール・治療法の足がかりを構築することを目的とする。平成２９年度の一連の研究で、以下に示す新知見を見出した。
1.肥満誘導性喘息におけるＴｐａｔｈ２の作用解析：
これまでの研究実績により、肥満病態においてＳＴ２hiＴｐａｔｈ２細胞が３倍程度に増加していることが明らかとなっている。喘息病態においてＴｐａｔｈ２細胞の作用について検討するためＩＬ－３３依存的な病態モデルを用いて解析を行った。コントロールマウスと比較してＴｐａｔｈ２細胞が多く存在している肥満マウスでは優位に喘息病態が悪化していることが明らかとなった。また、興味深いことにＩＬ－５によって誘導される好酸球だけでなく好中球の数も著しく増加していることが示された。
2.Ｔｐａｔｈ２／ＩＬＣ２の形成・機能に必須の脂肪酸もしくは脂質代謝物の同定：
前年度までの研究実績によりＡＣＣ１欠損マウスではＴｐａｔｈ２細胞およびＩＬＣ２細胞の形成能が著しく低下していることを見出している。これまでに当研究室で確立した脂肪酸添加培養システムを用いてどの脂肪酸代謝物がＴｐａｔｈ２細胞・ＩＬＣ２細胞形成に不可欠であるか明らかにする目的で検討を行ったところ脂肪酸Ｘの添加により、ＡＣＣ１欠損Ｔｐａｔｈ２細胞・ＩＬＣ２細胞の形成が回復することが示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究実績1から、肥満誘導性かつＩＬ－３３依存的喘息病態におけるＴｐａｔｈ２細胞の重要性が示された。実績２では数ある脂肪酸種の中でも脂肪酸ＸがＴｐａｔｈ２細胞およびＩＬＣ２誘導において必須であることを見出している。実績の内容以外においても、ＡＣＣ１ ＫＯマウスではＩＬ－３３誘導性の皮膚炎病態が改善されるという予備的実験データを得ている。これらの一連の研究成果から、肥満による細胞外の脂肪酸環境はＴｐａｔｈ２細胞誘導に、ＡＣＣ１を介した細胞内の細胞内代謝はＴｐａｔｈ２／ＩＬＣ２両方の誘導・機能に必須であることを明らかにすることができ、予定通りの進展状況であると考える。現在、学会発表や国際雑誌に論文投稿する準備も整っている。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成３０年度は、これまで得られた内容をさらに進展させ、(1) Ｔｐａｔｈ２／ＩＬＣ２の形成・機能に必須の脂質代謝物の同定、(2)特定の高脂肪食によるＴｐａｔｈ２／ＩＬＣ２の形成・機能変化および喘息への影響の２点を軸に研究を推進していき、最終的にヒト（肥満患者）におけるＴｐａｔｈ２／ＩＬＣ２形成・機能における脂肪酸代謝および特定脂肪酸の役割解明へとつなげていくことを画策している。具体的には以下に示す推進方策の基、研究を進めていく予定である。
(1)Ｔｐａｔｈ２／ＩＬＣ２の形成・機能に必須の脂質代謝産物の同定
これまでの成果により、ＡＣＣ１および脂肪酸ＸがＴｐａｔｈ２／ＩＬＣ２の形成・機能に必須であることが示された。リピドミクス解析を用いて、ＡＣＣ１欠損Ｔｐａｔｈ２細胞で低下している、また脂肪酸Ｘ添加によって増加している脂質代謝産物に着目し、Ｔｐａｔｈ２／ＩＬＣ２の形成・機能をコントロールする脂質代謝産物を同定する。
(2)特定の高脂肪食によるＴｐａｔｈ２／ＩＬＣ２の形成・機能変化および喘息への影響
マウス食餌は原料の種類により脂肪酸の含有量が大きく異なるため、(1)、および前年度までの結果を基に、Ｔｐａｔｈ２やＩＬＣ２コントロールしうる脂肪酸代謝物を多く含む食餌をオーダーメイドで外注する。特定の高脂肪酸食を１０週以上餌与することで、実際に生体内でＴｐａｔｈ２やＩＬＣ２の誘導・抑制状態や、喘息応答に対する影響について検討を行う。
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