2017 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of mesenchymal network for the mucosal healing
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16H06243
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
倉島 洋介 東京大学, 医科学研究所, 特任准教授 (30729372)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 粘膜免疫 / 炎症 / 炎症性腸疾患 / 間葉系細胞 / 上皮オルガノイド / 組織修復 / 粘膜保護 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
炎症性腸疾患の治療には炎症反応の軽減のみならず、粘膜上皮の適切な修復・再生の誘導が必須である。これらの過程、すなわち粘膜における細胞外マトリックスによる修復と上皮細胞の適正な分化・増殖においては、線維芽細胞や筋線維芽細胞をはじめとした腸管間葉系細胞が主体となり粘膜が治癒する。本研究では、粘膜治癒の各過程に働く間葉系細胞群の網羅的機能解析を行い、粘膜治癒機構の全容解明を目指している。
研究初年度においては、炎症刺激に伴い誘導される腸管粘膜間葉系細胞の同定とそれら細胞群の分泌因子や細胞表面発現分子の探索を行った。さらに、粘膜間葉系細胞を細胞表面に発現する分子パターンに基づき数種類の細胞群に細分化し、炎症レベルと相関し増加してくる細胞群を同定した。研究開始2年目では、これら細胞を単離し、炎症の急性期慢性期における遺伝子プロファイリングを行った。新しく見出した粘膜修復候補因子については、CRISPRCas9を用いた候補遺伝子の欠損マウスを作製し、解析を進めている。欠損マウスの作製に並行して、新規修復分子に対する阻害抗体を作製し、マウスへと投与したところ腸炎増悪化ならびに上皮再生の有意な遅延が観察された。現在は候補分子の誘導並びに作用機序についての解析を進めており、作製した抗体については国際特許出願中である。粘膜間葉系細胞についての下記の通り総説ならびに研究論文を発表しており、粘膜組織における間葉系細胞の重要性について、引き続き明らかにしていく。Kurashima Y, et al., Front Immunol. 2017、Kurashima Y, Annu Rev Immunol. 2017、Takemura N, et al., Sci Transl Med. 2018、Takahashi Y, et al., EBioMedicine. 2017
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究では、粘膜間葉系細胞の網羅的解析を基盤とし、炎症の各ステージに働く間葉系細胞群ならびにその産生因子の同定を目指している。
初年度に新しく見出した修復因子の候補遺伝子について、研究開始2年度では遺伝子欠損マウスを数種類作製した。現在は、これら欠損マウスを用いた腸炎の感受性や粘膜修復への当該分子群の関与についての検証を進めている。さらに、候補因子の作用機序を明らかにする目的で会合細胞・分子（受容体等）の同定を目指した質量分析等の解析も進めており、効率的な組織修復にはたらく間葉系細胞間の相互作用機序について今後明らかにしていく。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究ですでに作製した遺伝子欠損マウスを用いた解析を中心に、当該分子群の作用機序について明らかにする。さらに、間葉系細胞間のみならず、上皮、免疫、神経といった多群間相互作用の可能性についても視野に入れ、解析系の新たな導入もしくは構築を行う予定である。
炎症に伴い誘導される複数の修復候補因子が、これらがそれぞれ異なる因子によって誘導されるというプレリミナリーなデータを得ており、今度はこれら分子の抗体を作製し、組織内での発現細胞の局在の解析も進める。これら分子群の解析には粘膜修復機序の全容解明の一助となると期待できる。
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Research Products
(17 results)
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[Journal Article] Eosinophil depletion suppresses radiation-induced small intestinal fibrosis2018
Author(s)
Takemura N, Kurashima Y, Mori Y, Okada K, Ogino T, Osawa H, Matsuno H, Aayam L, Kaneto S, Park EJ, Sato S, Matsunaga K, Tamura Y, Ouchi Y, Kumagai Y, Kobayashi D, Suzuki Y, Yoshioka Y, Nishimura J, Mori M, Ishii KJ, Rothenberg ME, Kiyono H, Akira S, Uematsu S
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Journal Title
Sci Transl Med.
Volume: 10
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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