2016 Fiscal Year Annual Research Report
Comprehensive analysis of splicing regulation and splicing quantitative trait loci (sQTL) in brains of major psychoses
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16H06254
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
高田 篤 横浜市立大学, 医学部, 講師 (90643693)
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2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 選択的スプライシング / ゲノム / GWAS / QTL / 統合失調症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
平成28年度の研究では、精神神経疾患の明らかな罹患歴がない206人から取得した前頭前皮質サンプルのRNAシーケンスデータとゲノムワイドな一塩基置換（single nucleotide polymorphism: SNP）のデータの複合的な解析を行った。その結果、選択的スプライシングと有意に関連する量的形質座位（splicing quantitative trait loci: sQTL）をゲノムワイドに同定した。これらのsQTLは、エキソン領域や、ヒストン3の4番目のリジンのトリメチル化（H3K4me3）によって標識されるプロモーター領域に豊富に存在していた。
さらに、ゲノムワイド関連解析（genome-wide association study: GWAS）のデータを用いた複合的解析を行い、sQTLはさまざまなヒト疾患と関連する遺伝子領域、特に統合失調症のリスク座位に有意に豊富に存在することを明らかにした。また4つの統合失調症関連座位（NEK4、FXR1、SNAP91もしくはAPOPT1を含む領域）では、ゲノムワイドな有意水準で統合失調症と関連するSNPと、sQTLのマーカーとなるSNPが強力な連鎖不平衡状態にあった。これらの統合失調症関連領域では、NEK4、FXR1、SNAP91もしくはAPOPT1の選択的スプライシングの調節障害が、疾患リスクに寄与している可能性が示唆された。これらの研究成果は、ゲノム、トランスクリプトーム調節の基本的理解を深める上で有益なリソースとなるのみならず、脳疾患の遺伝的構造の解明にも貢献しうるものである。
これらの研究成果をまとめ、Nature Communications誌に報告した（Takata et al., 2017）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
当初の計画どおり、sQTLの網羅的同定をH28年度内に完了することができた。さらにその詳細な特徴・意義付けを完了し、研究成果を学術誌に報告することができたという点で、当初の計画以上に順調に進展しているといえる。
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| Strategy for Future Research Activity |
H29年度は解析対象を罹患群（統合失調症群）に拡大し、罹患群と健常対照群で有意な差を認める選択的スプライシングイベントや、それらと関連する遺伝子多型・変異を同定することを目指す。また、より最近の研究によって注目されている、選択的スプライシングに影響を与えるディープイントロン（スプライスサイトから離れたイントロン領域）の変異についての予備的検討も計画している。
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