2018 Fiscal Year Annual Research Report
Mechanistic role of KRAS amplification in gastroesophageal adenocarcinoma
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16H06259
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| Research Institution | Japanese Foundation for Cancer Research |
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Principal Investigator |
今村 裕 公益財団法人がん研究会, 有明病院 消化器外科, 副医長 (70583045)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | KRAS / 遺伝子増幅 / 食道胃接合部腺癌 / 胃癌 / 食道癌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年に引き続き、KRAS遺伝子増幅を有する細胞株を用いて実験を進めた。MEK阻害剤を加えた実験系において、①KRAS遺伝子変異なし/増幅なしの細胞株、②KRAS遺伝子変増幅ありの細胞株、③KRAS遺伝子変異ありの細胞株を比較検討したところ、②においてのみアポトーシスが誘導されなかった。昨年度に引き続き、②を用いてMEK阻害加え経時的にGDP-RAS(不活化型)とGTP-RAS（活性化型）の割合を検出したところ②の細胞株のみが活性化型であるGTP-RASの割合が増大していることを突き止めた。昨年度の仮説通り、GDP-RASとGTP-RASの変換酵素GEFの一つであるSOSとその活性化を誘導するSHP2の阻害によりMEK阻害（GSK1120212）下でのKRAS遺伝子増幅細胞の増殖活性を抑制できるかどうかを確認することとした。KRAS遺伝子増幅を有する細胞株と、患者由来xenograftモデルを用い、shSOSもしくはSHP099（SHP2阻害剤）でも、GSK1120212投与下で強力な腫瘍増殖抑制効果を有することが確認できた。さらにこのような変化はKRAS遺伝子変異細胞株を用いたモデルでは確認できず、KRAS遺伝子増幅モデルに特有であることを確認した。つまり、KRAS遺伝子増幅の癌細胞では、通常状態では下流のMEKタンパクがSOSやSHP2にネガティブフィードバックをかけており、この状態では不活化型であるGDP結合RASの割合が多く細胞増殖に大きな変化を与えない。しかしながら、MEK阻害下ではそのフィードバックが外れ、SOSやSHP2が活性化することで不活化型GDP-RASから活性化型であるGTP-RASの割合が増加し、その結果腫瘍は増大に傾く。上記の内容はNat Med. 2018 Oct;24(10):1627.に報告済である。また同時に、肺がんのクリゾチニブ耐性の原因としてKRAS遺伝子増幅が関与していることも併せて報告した。Clin Cancer Res. 2018 Dec 1;24(23):5963-5976.
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Recent Incidence Trend of Surgically Resected Esophagogastric Junction Adenocarcinoma and Microsatellite Instability Status in Japanese Patients2018
Author(s)
Imamura Y, Watanabe M, Toihata T, Takamatsu M, Kawachi H, Haraguchi I, Ogata Y, Yoshida N, Saeki H, Oki E, Taguchi K, Yamamoto M, Morita M, Mine S, Hiki N, Baba H, Sano T
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Journal Title
Digestion
Volume: 99
Pages: 6～13
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Amplification of Wild-type KRAS Imparts Resistance to Crizotinib in MET Exon 14 Mutant Non?Small Cell Lung Cancer2018
Author(s)
Bahcall M, Awad MM, Sholl LM, Wilson FH, Xu M, Wang S, Palakurthi S, Choi J, Ivanova E, Leonardi GC, Ulrich BC, Paweletz CP, Kirschmeier PT, Watanabe M, Baba H, Nishino M, Nagy RJ, Lanman RB, Capelletti M, Chambers ES, Redig AJ, VanderLaan PA, Costa DB, Imamura Y, Janne PA
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Journal Title
Clinical Cancer Research
Volume: 24
Pages: 5963～5976
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] MSI-low is an intermediate type between MSI-high and MSS in esophagogastric junction adenocarcinoma.2019
Author(s)
Imamura Y, Toihata T, Takamatsu M, Tanaka N, Mine S, Mori S, Oki E, Morita M, Baba H, Sano T, Watanabe M
Organizer
Gastrointestinal Cancers Symposium (ASCO-GI 2019)
Int'l Joint Research
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